Ärzte Zeitung online, 05.08.2019

DGVS nimmt Stellung

Kritik an der Studie zu Säureblockern

Fördern Säureblocker wirklich Allergien, wie die Autoren einer aktuellen Studie diskutieren? Deutsche Experten haben Zweifel an der Aussagekraft der Studie.

BERLIN. Die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) sieht keinen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Magensäureblockern und der Entwicklung von Allergien, wie er in einer aktuellen Studie (wir berichteten) hergestellt wird. Die auf Daten österreichischer Krankenversicherungen basierende Studie könne aufgrund ihres Designs und der Datenlage keine Aussage treffen, ob Säurehemmung das Entstehen von Allergien begünstigt, bemängelt die DGVS.

Mehrere Kritikpunkte

Der Gastroenterologe Professor Herbert Koop, ehemaliger Chefarzt der Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie am HELIOS-Klinikum Berlin-Buch, hat laut DGVS-Mitteilung mehrere Kritikpunkte.

Zum einen seien in der Studie unterschiedliche Pharmaka untersucht worden – Sucralfate, die praktisch ohne Einfluss auf den pH-Wert im Magen seien, H2-Blocker, die als mäßig aktive Säurehemmer einzustufen sind und Protonenpumpeninhibitoren als starke Säurehemmer.

Laut Studie erhöhen alle Substanzen das Risiko einer Allergie. „Somit ergibt sich keine Korrelation zum Grad der Säurehemmung. Daher ist fragwürdig, ob die Säurehemmung überhaupt im Zusammenhang mit der Allergieentstehung zu sehen ist“, wird Koop in der Mitteilung zitiert.

Keine Daten zu Allergie-Diagnosen

Zum anderen stütze sich die Analyse mit Blick auf die Allergieentstehung nur auf die Verschreibung von Arzneien, die mutmaßlich das Vorhandensein einer Allergie anzeigen sollen. Daten zu Allergie-Diagnosen selbst lagen nicht vor.

Auch das ist nach Ansicht von Koop ein Schwachpunkt. Denn zum Beispiel seien Medikamente wie Phenothiazine in die Studie einbezogen worden, die in erster Linie als Neuroleptika bei neurologisch-psychiatrischen Krankheiten eingesetzt, nur noch im Einzelfall bei Allergien verschrieben würden.

Grundsätzlich sei die Tatsache, dass ein Medikament verschrieben worden sei, nicht geeignet, um daraus die Ursache für weitere, neu aufgetretene Krankheiten wie hier Allergien abzuleiten. Auch sei in der Studie nicht hinreichend unterschieden worden, um welche Allergien es überhaupt ging.

Confounding factors nicht berücksichtigt

Außerdem, so Koop, seien zusätzliche Informationen über die Patienten („confounding factors“) in der Studie nicht berücksichtigt worden. „Es ist wissenschaftlich gesichert, dass sich Patienten, die beispielsweise einen PPI einnehmen, deutlich von anderen Patienten unterscheiden: Sie sind in aller Regel älter, haben mehr Begleiterkrankungen, nehmen mehr Medikamente. Dieser Einfluss konnte in der aktuell veröffentlichten Studie nicht evaluiert werden, weil die Untersucher offensichtlich keinen Zugang zu solch wichtigen Daten bezüglich der Medikation – oder besser noch zu Diagnosedaten – hatten“, so Koop in der Mitteilung der DGVS.

Die DGVS kritisiert, dass Patienten mit gesicherter Indikation für eine säurehemmende Therapie durch die Veröffentlichung unnötig verunsichert werden. Zugleich betont die Fachgesellschaft, dass Patienten bei freiverkäuflichen Magensäureblockern darauf achten sollten, diese über längere Zeiträume nicht ohne Absprache mit dem Hausarzt einzunehmen. (eb)

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[06.08.2019, 10:20:25]
Dr. Thomas Georg Schätzler 
Es ist doch zum Davonlaufen!
Naiver, kruder Empirismus basierend auf retrospektiv erhobenen, unsystematischen Datensammlungen österreichischer Krankenversicherten! Die Untersuchung "Country-wide medical records infer increased allergy risk of gastric acid inhibition" von G. Jordakieva et al. https://www.nature.com/articles/s41467-019-10914-6
ist wissenschafts- und erkenntnistheoretisch vollkommen unbrauchbar.

Bereits im "Abstract" wird erkennbar, dass lediglich Datensätze zusammen gerührt wurden (speziell: Verordnungen der PPI-Gruppen, Antazida und Antiallergika). Kein/e einzige/r der Patientinnen und Patienten wurde untersucht oder im Verlauf beobachtet.

Es wurde nicht mal erfasst, ob Verordnungen rein präventiv, ohne akute Krankheitsentitäten, oder kurativ zur Heilung und Linderung erfolgten. Genauso gut hätte man auch den Gebrauch von Einmaltaschentüchern vs. Stofftaschentüchern oder die Nutzung von Plastiktüten in Beziehung zu Protonenpumpenhemmern (PPI), Antazida und Antiallergika analysieren können.

"Country-wide medical records infer increased allergy risk of gastric acid inhibition | Article | OPEN | Published: 30 July 2019
Abstract - Gastric acid suppression promotes allergy in mechanistic animal experiments and observational human studies, but whether gastric acid inhibitors increase allergy incidence at a population level remains uncharacterized. Here we aim to assess the use of anti-allergic medication following prescription of gastric acid inhibitors. We analyze data from health insurance records covering 97% of Austrian population between 2009 and 2013 on prescriptions of gastric acid inhibitors, anti-allergic drugs, or other commonly prescribed (lipid-modifying and antihypertensive) drugs as controls. Here we show that rate ratios for anti-allergic following gastric acid-inhibiting drug prescriptions are 1.96 (95%CI:1.95–1.97) and 3.07 (95%-CI:2.89–3.27) in an overall and regional Austrian dataset. These findings are more prominent in women and occur for all assessed gastric acid-inhibiting substances. Rate ratios increase from 1.47 (95%CI:1.45–1.49) in subjects&#8201;<20 years, to 5.20 (95%-CI:5.15–5.25) in&#8201;>&#8201;60 year olds. We report an epidemiologic relationship between gastric acid-suppression and development of allergic symptoms."

Die vorgelegte Studie ist m.E. epidemiologisches Kaffeesatzlesen. Viele unserer Patientinnen und Patienten, die wegen einer PPI-Verordnun extra eine Arztpraxis aufsuchen, kommen koinzident und nicht kausal auch zur Verordnung von Antiallergika. "Herr Doktor, wenn ich schon mal da bin könnten Sie mir neben Pantop... auch Fexofen... verschreiben, die Pollen-Saison beginnt doch gerade erst".

Ich bleibe dabei: Naiver Empirismus basierend auf retrospektiv erhobenen Daten ohne prospektive Studien verwechselt Koinzidenz mit Kausalität.

Eine Parallele zu den oben diskutierten Fakten und Hypothesen tut sich auf: Denn es gab eine vergleichbare wissenschaftliche Irreführung mit Hydrochlorothiazide [HCTZ]. Exemplarisch dargestellt, führte die Studie "Hydrochlorothiazide [HCTZ] use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark" von Sidsel Arnspang Pedersen et al. m. E. ebenfalls in die Irre.

Denn es ging bei dieser retrospektiven Dänischen Untersuchung und HCTZ Tagesdosen von 12,5 mg um kumulative Hochrechnungen auf 50.000 mg HCTZ in etwa 11 Jahren bis 200.000 mg HCTZ in etwa 44 Jahren um die irrige Vorstellung, dass die Wirksubstanz als HCTZ-Medikation biologisch nicht permanent abgebaut, verstoffwechselt und ausgeschieden wird. Deshalb waren auch nur verhältnismäßig wenige Hypertonie-Patienten betroffen ["High use of hydrochlorothiazide (>/=50,000 mg) was associated with ORs of 1.29 (95% confidence interval [CI], 1.23-1.35) for BCC [Basalzellkarzinom/Basaliom] and 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) for SCC [Plattenepithelkarzinom]. We found clear dose-response relationships between hydrochlorothiazide use and both BCC [Basalzellkarzinom/Basaliom] and SCC [Plattenepithelkarzinom]; the highest cumulative dose category (>/=200,000 mg of HCTZ) had ORs of 1.54 (95% CI, 1.38-1.71) and 7.38 (95% CI, 6.32-8.60) for BCC and SCC, respectively."].

Bei Durchsicht meiner Patientenunterlagen werden in meiner hausärztlichen Praxis seit 1992 bis heute maximal 12,5 mg HCTZ niemals als Monotherapie, sondern immer als Kombinationsbehandlung mit anderen Antihypertensiva bei Hypertonie und hypertensiver Herzkrankheit verschrieben. Lediglich Patientinnen und Patienten über 140 kg Körpergewicht erhielten u. U. 25 mg HCTZ tgl.

Eine kumulative 50.000-200.000 mg HCTZ-Mono- oder Co-Therapie über 11 bzw. 44 Jahre ohne biologische Abbau- und Verstoffwechselungsprozesse würde neben anderen Nebenwirkungen und Risiken konsekutiv zu schwer zu überwachenden Elektrolytstörungen führen. Und da setzt auch meine entscheidende Kritik an dieser rein retrospektiven, allgemein bevölkerungsepidemiologisch konzipierten Dänischen Registerstudie an, bei der nicht mal die für die genannten Hautkrebsfälle entscheidende Sonnenexposition erfasst wurde ["Limitations - No data on sun exposure were available."].

Patientinnen und Patienten mit HCTZ-Dauer-Verschreibungen haben häufigere Arztbesuche und werden z. B. durch Hautkrebs-Screening häufiger als BCC oder SCC Betroffene detektiert: Im Gegensatz zur ohne HCTZ-Standardmedikation wesentlich seltener hohen Blutdruck aufweisenden und um den Faktor 20 vergrößerten Vergleichspopulation.

Es gab nämlich 20 mal mehr Kontrollen ohne die festgestellten Hautkrebs-Erkrankungen nach Alter und Geschlecht als registrierte Fälle ["Controls were matched 1:20 by age and sex."]. Aber waren die Kontrollpersonen auch bei krankheitsadäquaten, regelmäßigen hypertensiologischen und/oder dermatologischen Kontrolluntersuchungen?

Stutzig machten mich die Ergebnisse ["Results - The study population comprised 71,533 case patients with BCC and 8629 case patients with SCC (Fig 1) who were matched with 1,430,883 and 172,462 population controls, respectively. Baseline characteristics were generally similar between case patients and controls, except that the BCC case patients were slightly better educated than the controls"]: 771.533 Fallpatienten mit BCC-Basalzellkarzinom (Basaliom) und 8.629 Fallpatienten mit SCC-Plattenepithelkarzinom standen 1.430.883 bzw. 172.462 "gematchten" Bevölkerungs-Kontrollen gegenüber.

Dennoch nahmen 2,7% der BCC-Fälle und 2,1% der Kontrollgruppe bis 50.000 und mehr mg HCTZ. Beim SCC waren es 10,0% bzw. 2,8%. Noch deutlicher seien die Verhältnisse bei Einnahme von 200.000 mg und mehr gewesen... Der Anteil an Hautkrebsfällen, attribuiert mit HCTZ-Verschreibungen, läge bei 0,6% für BCC und 9,0% für SCC ["Overall, 2.7% of the BCC case patients and 2.1% of the controls were high users (>/=50,000 mg) of HCTZ, yielding an adjusted OR of 1.29 (95% CI, 1.23-1.35) for BCC. The corresponding OR for SCC was 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) based on high use of HCTZ in 10.0% of case patients and 2.8% of controls. Clear dose-response relationships were observed with HCTZ use for both BCC and SCC, with the highest ORs observed in the upper exposure category (>/=200,000 mg) (BCC: OR, 1.54; 95% CI, 1.38-1.71, test for trend P < .001; SCC: OR, 7.38; 95% CI, 6.32-8.60, test for trend P < .001 [Table II and Fig 2]). The proportion of skin cancers attributable to HCTZ use (ie, attributable proportion, see Methods) was 0.6% for BCC and 9.0% for SCC."].

Damit blieben unter der Voraussetzung tatsächlicher kumulativer Effekte beim Basalzellkarzinom in 99,4% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig bzw. beim Plattenepithelkarzinom in 91% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig. Wo lagen da bloß der Erkenntnis-Fortschritt bzw. die Begründung für massenweise "Rote-Hand-Briefe" bei der HCTZ-Standardmedikation von 12,5 mg Hydrochlorothiazid täglich als add-on Therapie in der Hypertensiologie?

Es fehlen nach wie vor prospektive randomisierte Doppelblindstudien zur Abklärung der Kausalitäten des Einflusses von HCTZ-Medikationen auf die Entwicklung von Basalzellkarzinomen BCC und Plattenepithelkarzinomen SCC. Allgemeine retrospektive, bevölkerungs-epidemiologische Studien reichen dafür, wie auch für den Zusammenhang zwischen PPI, Antazida und allergischen Erkrankungen bzw. deren Therapien nicht aus.

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

Quellen:
"Country-wide medical records infer increased allergy risk of gastric acid inhibition" von G. Jordakieva et al. https://www.nature.com/articles/s41467-019-10914-6

"Hydrochlorothiazide [HCTZ] use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark" von Sidsel Arnspang Pedersen et al. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019096221732741X

Abkürzungen:
"Abbreviations used - BCC basal cell carcinoma - CI confidence interval - HCTZ hydrochlorothiazide - NMSC nonmelanoma skin cancer - OR odds ratio - SCC squamous cell carcinoma - UV ultraviolet"
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