Ärzte Zeitung, 09.02.2010

Sekundärer Diabetes: Was bedeutet das eigentlich?

Sekundärer Diabetes: Was bedeutet das eigentlich?

Diabetes bei Endokrinopathien und medikamentös induzierter Diabetes - das sind wichtige sekundäre Diabetestypen. Der Begriff des "sekundären Diabetes" wird zumeist unter "andere spezifische Diabetestypen" zusammengefasst.

Von Prof. Hellmut Mehnert

Natürlich gibt es den pankreopriven Diabetes, der nach Ausfall eines Großteils der insulinproduzierenden Zellen auftritt. Als häufigste Ursachen sind Pankreatitis, Pankreatektomie, Mukoviszidose, Hämochromatose und die Neoplasien anzusehen. Zuerst manifestiert sich die exokrine, dann erst die endokrine Insuffizienz bei Pankreatitiden. Auf die Verursachung dieses Krankheitsbildes durch Alkoholismus sei besonders hingewiesen.

Sekundärer Diabetes: Was bedeutet das eigentlich?

Professur Hellmut Mehnert.

Bei der Hämochromatose kommt es zur Eisenablagerung in der Bauchspeicheldrüse und in der Leber, wodurch der pathologischen Hyperglykämie der Weg bereitet wird. Ein sogenannter hepatogener Diabetes manifestiert sich zumeist erst im Stadium der Leberzirrhose. Zu Recht wurde betont, dass die Lebererkrankung in der Regel dem Diabetes vorausgeht und nicht umgekehrt. Es sollte besonders auf die gefährlichen protrahierten Hypoglykämien nach Alkoholkonsum bei Leberzirrhose geachtet werden.

Beim Diabetes mellitus bei Endokrinopathien dominieren Akromegalie, Morbus Cushing oder Cushing-Syndrom, Phäochromozytom, Glukagonom, Hyperthyreose und Hyperaldosteronismus. Der diabetesfördernde Effekt des Wachstumshormons ist seit langem bekannt und manifestiert sich besonders in der Akromegalie. Aber auch die exogene Gabe des Hormons kann zu einer vorzeitigen Manifestation eines Typ-2-Diabetes führen.

Natürlich ist bei Überproduktion von Cortisol durch die Nebennierenrinde oder einer längeren Behandlung mit solchen Steroiden mit einem Diabetes zu rechnen. Letzterer hat unterschiedliche Auswirkungen je nach Dosis, Dauer der Behandlung und Prädisposition zu einem Diabetes (im Sinne des Vorstadiums eines Prädiabetes).

Beim eigentlichen Morbus Cushing, bedingt durch ein Hypophysenadenom, oder auch bei ektopischer ACTH-Sekretion - zum Beispiel bei Neoplasien infolge eines Bronchialkarzinoms - ist natürlich eine Überproduktion von Cortisol von Bedeutung für die Auslösung eines Diabetes. Etwa 80 Prozent aller Patienten mit einem Cushing-Syndrom entwickeln eine Glukoseintoleranz, aber nur ein relativ kleiner Teil entwickelt einen Diabetes, obwohl sich regelhaft eine Insulinresistenz findet.

Das Glukagonom ist eine sehr seltene Erkrankung, die zu Hyperglykämien führt, ebenso wie das häufigere Phäochromozytom, bei dem es durch die vermehrte Katecholaminsekretion in knapp 40 Prozent zu einer Glukoseintoleranz kommt. Ein manifester Diabetes wird eher selten beobachtet.

Wichtig sind die medikamentös induzierten Diabetesfälle, wobei auf den besonders bedeutsamen Steroiddiabetes schon hingewiesen wurde. Einen Schwellenwert, etwa 5 oder 10 mg Prednisolon, anzugeben, ist aus den genannten Gründen und den erwähnten modifizierenden Faktoren nicht sehr hilfreich.

Thiaziddiuretika wurden als Auslöser eines sogenannten Thiaziddiabetes erkannt, wobei die Ursache wohl nicht nur in einer Insulinsekretionsstörung liegen dürfte. Bei den derzeit verwendeten Diuretika - vor allem bei der jetzt deutlich niedrigeren Dosierung der Substanzen - sind eigenständige Diabeteserkrankungen äußerst selten, wie man sagen muss, dass ohne prädiabetische Veranlagung wohl kaum ein Thiaziddiabetes auftritt.

Auch Betablocker wirken leicht diabetogen, was aber auch dosisabhängig ist und bei neueren Präparaten seltener auftritt.

Professor Hellmut Mehnert

Diabetologie, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten - diesen Themen widmet sich Professor Hellmut Mehnert seit über 50 Jahren. 1967 hat Mehnert die weltweit größte Diabetes-Früherfassungsaktion gemacht. Er hat auch das erste und größte Schulungszentrum für Diabetiker in Deutschland ins Leben gerufen. Mehnert ist Träger der Paracelsus-Medaille, der höchsten Auszeichnung der Deutschen Ärzteschaft.

[09.02.2010, 18:33:33]
Dr. Nabil Deeb 
Insulinresistenz und mitochondriale Defekte bei Fettleber ! & Hormonmangel und Metabolisches Syndrom !



Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY


Insulinresistenz und mitochondriale Defekte bei Fettleber :-

Bezüglich der Funktionsstörungsuntersuchungen der Betazellen beim Typ-II-Diabetes mellitus sind umfangreiche Recherchen im Bereich der Pathophysiologie , Pharmakokinetik , Pharmakodynamik und Genetik sowie genauere klinische Untersuchungen der Patienten gravierend erforderlich.

Einführung zur Pathogenese und Entwicklung des Typ 2-Diabetes mellitus:-

Insulinresistenz ist ein primärer Defekt aufgrund eines nicht genau bekannten «Postrezeptordefektes» (intrazellulärer Glukosetransport [GLUT-4], Insulin-Signaltransduktion, neben der peripheren Insulinresistenz weisen Patienten mit Typ 2-Diabetes auch eine Insulinsekretionsstörung auf, die sich in einer verminderten oder fehlenden ersten Phase («early phase») der Insulinsekretion äussert (oft viele Jahre vor Diabetesmanifestation nachweisbar) • die Insulinresistenz kann anfänglich mit einer erhöhten Insulinsekretion kompensiert werden ( Hyperinsulinämie) erst wenn die resultierende Hyperinsulinämie nicht mehr aufrechterhalten werden kann, steigt der Blutglukosespiegel an und der Diabetes wird klinisch manifest (lange «prädiabetische Phase») eine länger bestehende Hyperglykämie kann zusätzlich die Insulinsekretion beeinträchtigen («Glukosetoxizität»; reversibel, wenn sich die beta-Zellen wieder erholen können)
• Adipositas (85% der Typ 2-Diabetiker) führt zu einer zusätzlichen Verstärkung der Insulinresistenz .


Entzündung und Immunantwort bei der Pathogenese von Typ 2 Diabetes und Atherosklerose :-

Chronische Entzündungsprozesse wie bei atherosklerotischen Komplikationen des Koronarsystems , einigen Rheumaerkrankungen, metabolischem Syndrom, Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen sind zu einem relevanten Teil auf gemeinsame genetische und umweltbedingte Risikofaktoren zurückzuführen.

Eine mögliche Beteiligung von Genpolymorphismen, die eine wichtige Rolle bei Entzündungsvorgängen spielen, in der Pathogenese der Atherosklerose, Entzündungsprozesse , entzündlichen Rheumaerkrakungen und Diabetes Mellitus Typ 2.


Die wahrscheinlich einfachste Erklärung für die Epidemie von kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes Typ 2 ist die hohe Zunahme der Adipositas und die körperliche Inaktivität. Falsche Ernährung und erhöhte Kalorienzufuhr kombiniert mit mangelnder Aktivität tragen zur Adipositas bei, indem verschiedene die Insulinresistenz fördernde Faktoren (Adipokine) von der vergrösserten Fettmasse, insbesondere der viszeralen Fettmasse, produziert werden. Körperliche Inaktivität reduziert die adäquate Verwertung von Kalorien und die Insulinsensitivität der Skelettmuskulatur.

Genetik:-

Genetischen Faktoren kommt bei der Entstehung des Diabetes Typ 2 eine wesentliche Bedeutung zu. Konkordanzraten bei monozygoten Zwillingen erreichen diesbezüglich bis zu 90%. Dementsprechend haben Zwillinge aufgrund ihrer identischen genetischen Prädisposition nahezu das gleiche Risiko, an einem Diabetes Typ 2 zu erkranken, wobei Umwelteinflüsse wie Ernährung, Bewegungsverhalten und Gewichtszunahme für die Manifestation der Krankheit eine zentrale Rolle spielen. Auch bei Geschwistern von Patienten mit einem Diabetes Typ 2 ist die Prävalenz von Diabetes hoch, ferner gibt es sicherlich gewisse Personen mit noch nicht erkannten mono- oder digenen Störungen, die bislang dem Diabetes Typ 2 zugeordnet werden. Allgemein geht man davon aus, dass sich der Diabetes Typ 2 auf dem Boden mehrerer zusammentreffender Gendefekte entwickelt (Polygenie), und dass die Art dieser genetischen Krankheitsdisposition keineswegs einheitlich ist, sondern selbst von Fall zu Fall variieren kann. Der Zusammenhang zwischen tiefem Geburtsgewicht und Diabetes lässt sich hingegen übergreifend bei den verschiedensten Ethnien belegen

Eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese des Diabetes Typ 2 spielen ebenfalls die Insulinresistenz und eine defekte Insulinsekretion.


Insulinresistenz:-

Verursacht wird die Insulinresistenz durch eine reduzierte Fähigkeit der peripheren Zellgewebe (v.a. der Muskulatur), auf normal zirkulierende Insulinspiegel zu reagieren, die das Resultat von Defekten der muskulären Glykogensynthase, der Hexokinase und des GLUT-4 (des wichtigsten insulinstimulierten Glukosetransporters) ist.

Ein Defekt des Glukosetransports muss. Als Hauptfaktor bei der insulinstimulierten Glukoseaufnahme in der Muskulatur betrachtet werden Dieses Phänomen ist höchstwahrscheinlich auf eine Störung des intramyozellulären freien Fettsäurenmetabolismus zurückzuführen.

Insulinresistenz und mitochondriale Defekte.:-

Eine defiziente mitochondriale ATP-Synthese in den Skelettmuskelzellen kann als Ursache der Insulinresistenz betrachtet werden.

Insulinresistente Individuen verfügen auch über weniger Muskelfasern vom Typ I, welche mehr Mitochondrien enthalten und die Energieversorgung mittels Oxidation gewährleisten, während die Muskelfasern vom Typ 2 glykolytisch funktionieren.
Eventuell haben die betroffenen Personen weniger Mitochondrien in der Muskulatur, was durch eine reduzierte Expression von peroxisomproliferator-aktiviertem Rezeptorkoaktivator 1a und 1b (PGC-1a + PGC-1b) hervorgerufen werden könnte.

PGC-1a-responsive Gene sind bei Übergewicht, Glukoseintoleranz und Diabetes vermindert. Defekte der ATP-Synthese werden zum Teil auch für das eingeschränkte
Ansprechen des Glukosesensors der Betazelle verantwortlich gemacht .

Betazelldefekt :-

Nur eine kompensatorische Hyperinsulinämie kann bei einer Insulinresistenz eine Normoglykämie und eine normale Anzahl freier Fettsäuren im Plasma garantieren. Beim Diabetes Typ 2 sind die Betazellen nicht mehr in der Lage, diese Hyperinsulinämie aufrechtzuerhalten, weil die Betazellmasse abnimmt und damit die Zellen in ihrer Funktion gestört sind. Dieser Umstand führt zu einem Ansteigen der Plasmaglukose und der freien Fettsäuren, zu einer gesteigerten hepatischen Glukoneogenese sowie zu einer vermehrten hepatischen VLDL-Produktion. Eine erhöhte Konzentration von Glukose und freien Fettsäuren wiederum bewirkt über die Glukoseund Lipotoxizität eine Schädigung und Apoptose der Betazellen (siehe unten) und eine erhöhte Insulinresistenz . Man nimmt heute an, dass beim Diabetes Typ 2 betazelleigene intrinsische Störungen der Insulinsekretion und –produktion vorliegen, so dass eine dauerhafte Insulin(mehr)- sekretion zur Überwindung der Insulinresistenz nicht mehr geleistet zu werden vermag und es zum progredienten Versagen der Betazellfunktion kommt.

Die Pathogenese des Diabetes Typ 2 geht ebenfalls mit einer vermehrten Bildung von Amyloidplaque einher, die noch zusätzlich zu einer Funktionsstörung und einer Reduktion der Betazellmasse führt.

Unter physiologischen Bedingungen verläuft die Insulinsekretion in zwei Phasen. Nach einem Glukosestimulus kommt es in den ersten 5–10 Minuten zu einer raschen, exzessiven Insulinsekretion (first phase insulin secretion). Dieser ersten Phase folgt dann eine zweite, langsam ansteigende Insulinausschüttung, die so lange andauert, wie der Glukosereiz besteht. Eine der ersten Betazelldefekte beim Diabetes Typ 2 ist das Wegfallen der Frühphase der Insulinsekretion, was sich klinisch in einem übermässigen postprandialen Blutzuckeranstieg äussert Diese Störung kann zumindest teilweise auf die Bildung von freien Sauerstoffradikalen bei einer, auch nur kurzzeitigen, Hyperglykämie zurückgeführt werden .

Beim Erwachsenen wird die Betazellmasse durch verschiedene Mechanismen kontrolliert: Replikation (mitogene Teilung) von bestehenden Betazellen, Neogenese (Entstehung neuer Betazellen aus Stammzellen, z.B. aus den duktalen Epithelzellen des Pankreas), Hypertrophie oder Neogenese und Apoptose.

Die Summe von Betazellreplikation, Betazellgrösse und -neogenese abzüglich der Betazellapoptose ergibt die Nettowachstumsrate der Betazellen. Eine gesteigerte Apoptose ist ein wichtiger Faktor für den Betazellverlust und das Auftreten eines Diabetes . Etwa ein Drittel aller stark Übergewichtigen entwickelt in der Regel einen Diabetes Typ 2.

Falls die Apoptose, die beim Diabetes Typ 2 erhöht ist, nicht mehr durch Replikation, Hypertrophie oder Neogenese kompensiert werden kann, kommt es zum Diabetes. Verschiedene Mechanismen können an der verstärkten Apoptose zusammenspielen:
Hyperglykämie, Hyperlipidämie, oxidativer Stress und gewisse Zytokine z.B. Interleukin – 1.


Stress-vermittelter Betazelltod und Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetes:-

Typ 2 Diabetes ist häufig mit Fettleibigkeit und Insulinresistenz assoziiert. Die Wissenschaft ist sich aber auch einig, dass ein Typ 2 Diabetes nur manifest wird, wenn Betazellfunktionsstörungen auftreten und es zum teilweisen Betazellverlust durch Zelltod kommt. Da die Mitochondrien nicht nur für die Aufrechterhaltung der Glukose-induzierten Insulinfreisetzung, sondern auch für das Überleben der Betazellen eine entscheidende Rolle spielen, sind sie nun als eine zentrale Ursache für die Insulinresistenz und den Betazelltod erkannt worden.

Neben einer gestörten Signalübertragung und Kommunikation zwischen den Organen, können zwei weitere Hauptmechanismen, die in Verbindung mit den Mitochondrien stehen, den Betazelluntergang erklären: -

1. metabolische Überladung: durch übermäßige Nahrungszunahme kommt es zur Anhäufung von Fetten und deren Abkömmlingen. Das wiederum führt (zum Beispiel in der Leber oder in der Muskulatur) zur kompletten oder teilweisen Blockade der Betaoxidation, d.h. der Fettverarbeitung, die in den Mitochondrien stattfindet. Im Zentrum des Interesses steht zurzeit PGC-1 alpha ( PPAR-gamma coactivator 1 alpha ), ein Protein , welches zur Aktivierung eines mitochondrialen Transkriptionsfaktors vonnöten ist. Entscheidend also für die Bildung mitochondrialer Proteine. Durch gezielte Überexpression, das heißt verstärkte Bildung von PGC-1 alpha, konnte die gestörte Betaoxidation wiederhergestellt und die Insulinresistenz in Muskeln aufgehoben werden.

2. Stress-bezogene Signalwege innerhalb der Zelle: Auftretender Stress in Betazellen, z. B. durch erhöhte Blutzuckerwerte, ist hauptsächlich gekennzeichnet durch Stress im endoplasmatischen Retikulum, dem Ort in der Zelle, in dem die Insulinproduktion und -freisetzung erfolgt. Neben dem „zu wenig“ des Energieträgers ATP, repräsentieren die zellulären reaktiven Sauerstoffmoleküle (ROS) einen weiteren Kandidaten für die Stressantwort in Betazellen. In der Tat führt ein „zuviel“ an Glukose (Hyperglykämie) zu einer gesteigerten ROS Bildung in Mitochondrien.
Sowohl den Immun-vermittelten Betazelltod bei Typ 1 Diabetes, als auch den durch metabolischen Stress ausgelösten Zelluntergang bei Typ 2 Diabetes werden die Mitochondrien als gemeinsamen finalen Krankheitsweg beansprucht. Immer mehr mitochondriale Signalwege werden aufgedeckt und spielen eine zunehmende fundamentale Rolle in der aktuellen Diabetesforschung.

Die hepatozelluläre Anreicherung von Triglyzeriden :-

Die hepatozelluläre Anreicherung von Triglyzeriden ist das wichtigste und auch initiale Kennzeichen einer Gruppe von Erkrankungen, die unter dem Begriff nichtalkoholische Fettlebererkrankung und als Merkmal des metabolischen Syndroms erkannt wurden.

Die Insulinresistenz beim metabolischen Syndroms betrifft auch das Fettgewebe, weshalb die Lipolyse gesteigert ist; zudem sind die Masse v.a. von viszeralem Fett und die Serumkonzentration lipolytisch wirksamer Zytokine erhöht. All diese Faktoren steigern die Plasmakonzentrationen von freien Fettsäuren, was zur Fettanlagerung in der Leber Anlass gibt. Weiterhin werden durch die begleitende Hyperinsulinämie die De-novo-Lipogenese stimuliert und damit vermehrt Kohlenhydrate in Fette umgewandelt. Zudem gelangen mit zirkulierenden Lipoproteinen Triglyzeride in die Leber. In den letzten Jahren konnten wichtige molekulare Mechanismen, die der Dysregulation des Glukose- und Fettstoffwechsels beim metabolischen Syndrom zugrunde liegen und zur hepatischen Triglyzeridablagerung führen, identifiziert werden.


II . - Hormonmangel & Metabolisches Syndrom :-

Im Alter bilden sich im Hoden weniger Androgene. Dadurch geht die Konzentration von Testosteron im Blut jährlich um ein bis zwei Prozent zurück. Ein niedriger Testosteronspiegel kann die Wirkung des Insulins herabsetzen.

Der Körper ist dadurch für Insulin weniger empfindlich., wie dies der Fall ist bei Patienten, die wegen Prostatakrebs mit Anti-Androgenen behandelt werden: Bei ihnen steigen Blutzucker und Insulinkonzentration an - ein klarer Hinweis auf eine Insulinresistenz. Diese ist auch ein Kennzeichen des Metabolischen Syndroms, woran etwa 30 % der Bevölkerung leidet. Erste Studien zeigen, dass bei den betroffenen Männern eine Hormonbehandlung mit Testosteron das Metabolische Syndrom bessert. Eine Therapie sollte jedoch erst erfolgen, wenn der Hormonmangel zur Erkrankung geführt hat - vorbeugend ist dies nicht sinnvoll .

Bestätige sich ein vermuteter Androgenmangel im Labor, könne Testosteron die Stoffwechsellage bessern .

Eine Hormonbehandlung setzt laut der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie ( = D.G. E. ) zwei Bedingungen voraus: "Ein Spezialist muss den Androgenmangel zuverlässig diagnostizieren.

Ideal ist es, das Gesamt-Testosteron am Vormittag zwischen acht und zehn Uhr zu messen. Darüber hinaus müsse der Mangel des männlichen Geschlechtshormons die Gesundheit des Patienten deutlich beeinträchtigen. Denn die Hormonbehandlung birgt auch Risiken: Zum Beispiel kann die Prostata sich vergrößern und die Harnröhre einengen. Deshalb ist es notwendig, dass der behandelnde Arzt Prostata und Blut regelmäßig untersucht .

Testosteron und -Diabetes mellitus Typ-2 beim Mann :-

Zahlreiche epidemiologische Studien der letzten 25 Jahre haben den Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und niedrigen Testosteronwerten untermauert. Es ist zu erwarten, dass in Zukunft eine Testosteronsubstitution die therapeutischen Möglichkeiten für hypogonadale Männer mit Diabetes mellitus sowie dem Hauptrisikofaktor viszerale Adipositas erweitern wird .

Literatur :-

1.- Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et al. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes 2007;56:1010–13.
2. -Bays H, Rodbard HW, Schorr AB, et al. Adiposopathy: treating pathogenic adipose tissue to reduce cardiovascular disease risk. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2007;9:259–71.
3. .- K D Bruce, C D Byrne : The metabolic syndrome: common origins of a multifactorial disorder ; Postgrad Med J 2009;85:614.- ;
4. .- Rest der Literatur beim Verfasser .



Insulinresistenz und mitochondriale Defekte bei Fettleber ! & Hormonmangel und Metabolisches Syndrom !

Insulin resistance and mitochondrial defects in fatty liver !
& hormone deficiency and metabolic syndrome !

Résistance à l'insuline et des anomalies mitochondriales dans le foie gras !.
& les carences en hormones et le syndrome métabolique !






Mit freundlichen kollegialen Grüßen



Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg
/ GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr
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e.mail: doctor.nabil.deeb.pmi.germany@googlemail.com

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