Ärzte Zeitung online, 26.07.2018

Molekulare Forschung

So fördert ein Schlüsselenzym Atherosklerose und KHK

Forscher des Uniklinikums Frankfurt haben mithilfe eines Computermodells entdeckt, was auf molekularer Ebene zum Voranschreiten der KHK beiträgt.

Welche Bedeutung das Enzym MTHFD2 bei Atherosklerose hat

Ursächlich für eine koronare Herzerkrankung ist die Atherosklerose, ein Prozess, bei dem sich Fette, Kalk und abgestorbene Zellen in der Gefäßwand anreichern und den Blutfluss behindern.

© pixologicstudio / iStock / Thinkstock

FRANKFURT / MAIN. Ursächlich für die KHK ist die Atherosklerose, ein Prozess, in dem Fette, Kalk und abgestorbene Zellen in der Gefäßwand anreichern. Forscher des Uniklinikums Frankfurt haben mithilfe eines Computermodells nun entdeckt, was auf molekularer Ebene zum Voranschreiten der KHK beiträgt (Nature Communications 2018, 9, online 12. Juni). Die Erkenntnis könnte zukünftig für die Therapie genutzt werden, teilt das Uniklinikum mit.

Durch die Darstellung früher zellulärer Reaktionen über ein Rechnermodell, die sogenannte computerbasierte Modellierung, sei es den Forschern gelungen, einen neuen Stoffwechselweg zu identifizieren. Dieser wird durch oxidierte Phospholipide (oxPAPC) aktiviert.

Bei der KHK kommen diese Substanzen, eine Art "ranziges Fett", ebenfalls vor und fördern ihr Fortschreiten. Im Mittelpunkt der Entdeckung steht MTHFD2, ein Schlüsselenzym der Aminosäureproduktion. Aminosäuren wiederum sind ja wichtige Bestandteile von Proteinen sind.

"Die Wirkung von pro-atherogenen, also Atherosklerose auslösenden, Lipiden auf das Endothel, also die Gefäßinnenauskleidung, wird seit vielen Jahren untersucht. Bisher war jedoch unbekannt, dass das Enzym MTHFD2 und der Aminosäurestoffwechsel eine wichtige Rolle in der Reaktion des Endothels auf Lipide spielen", wird Professor Ralf Brandes zitiert.

Brandes ist Direktor des Instituts für Kardiovaskuläre Physiologie am Fachbereich Medizin der Goethe-Universität und Seniorautor der Studie. "Das Besondere an dieser Arbeit ist, dass wir nicht nur einen wichtigen neuen Stoffwechselweg im Blutgefäßsystem identifiziert haben, sondern auch, dass wir nur durch computerbasierte Modellierung der endothelialen Reaktion auf Lipide auf diesen Weg gestoßen sind."

Computergestützte Analyse von Endothelzellen

Das internationale Forscherteam führte eine computergestützte Analyse von Daten zum Erbgut und der Genexpression von menschlichen Endothelzellen durch, fasst die Uni Krankfurt in ihrer Mitteilung zusammen. Auf deren Basis sagten die Wissenschaftler vorher, dass MTHFD2 ein Schlüsselenzym ist in der endothelialen Reaktion auf Lipide und hierüber den Aminosäurestoffwechsel reguliert. Die computerbasierte Vorhersage wurde anschließend in Zellkulturversuchen, Tierexperimenten und klinischen Proben überprüft und bestätigt.

In der Tat fanden sich vielfältige Hinweise, dass dieser Stoffwechselweg auch bei Gefäßerkrankungen und erhöhten Blutfetten beim Menschen aktiv ist. Kern der Beobachtung ist, dass MTHFD2 an der Spitze einer Stressreaktion des Endothels steht, wie die Uniklinik mitteilt. Diese endet in der Freisetzung von Botenstoffen, besonders Adenosintriphosphat (ATP), um einen Gefahrenzustand zu signalisieren. MTHFD2 wird dabei benötigt, um zunächst die Aminosäure Glycin zu synthetisieren, die dann wiederum für die Bildung von Adenosin benötigt wird, dem Ausgangsprodukt von ATP. ATP, das innerhalb der Zelle als Energiequelle benutzt wird, erzeugt außerhalb der Zelle eine entzündliche Reaktion und löst damit adäquate Reaktionen auf einen Gefahrenzustand aus.

Die Entzündung befördere das Fortschreiten der Atherosklerose maßgeblich, erinnert die Uniklinik in ihrer Mitteilung. "MTHFD2 könnte also ein wichtiger Ansatzpunkt für neue pharmazeutische Therapien werden, da es an der Spitze der endothelialen Reaktionskette steht", erklärt Juliane Hitzel den Nutzen der Entdeckung für die medizinische Therapie. Die Biochemikerin hat als Doktorandin und Erstautorin das Projekt maßgeblich durchgeführt. (mal)

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