Forschung und Praxis, 21.11.2005

Therapieperspektiven zum Schutz der Leber

Ob Alkoholhepatitis, nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) oder viral verursachte Hepatitiden: Die Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose) durch Noxen im Organ gilt als ein zentraler Motor, der die Fibrosierung anstößt und damit in einer entzündeten oder ischämischen Leber Folgeschäden setzt. Angeregt durch Apoptoseprozesse in der Leber produzieren nämlich die Kupfferschen Sternzellen vermehrt Kollagen Typ 1.

Proteasom-Hemmer unterdrückt Fibrosierung
Proteasom-Hemmer unterdrücken die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie NF-kappa-B, die wiederum Apoptose und Fibrosierung ankurbeln.

Deshalb sei die Hemmung der Apoptose möglicherweise eine sinnvolle Strategie, um Folgeschäden von Leberentzündungen entgegenzuwirken, erklärte Professor Gregory Gores von der Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. Aussichtsreiche Kandidaten für die Unterdrückung der Apoptose sind Caspase-Hemmstoffe, denn Caspasen (dies sind intrazelluläre Cysteinproteasen, die Proteine von einem Asparaginsäurerest spalten) haben eine Schlüsselrolle bei der Apoptose. Das gilt vor allem für die Caspasen 1 und 3.

Präklinische und erste klinische Untersuchungen mit dem Caspase-Hemmer IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals Inc. San Diego) hatten nach den Worten von Gores "sehr ermutigende Ergebnisse". Die Substanz bindet irreversibel an aktivierte Caspasen, nicht aber an andere Cystein- oder an Serinproteasen. In Mäusen hemmt sie die experimentell durch Noxen in der Leber ausgelösten Entzündungsreaktionen, die Aktivierung von Kupfferschen Sternzellen und die Fibrosierung.

Bei Patienten, die eine neue Leber erhalten hatten, verbesserte IDN-6556 die Organfunktion unmittelbar nach der Operation und bis zu einer Woche nach dem Eingriff deutlich im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe, wie der Verlauf der Transaminase-Werte ergab, so Gores. Auch eine kleinere, Placebo-kontrollierte Studie bei Patienten mit viral verursachter Hepatitis und NASH habe eine Normalisierung der Leberenzyme durch die Substanz belegt.

Eine weitere Möglichkeit, die Fibrosierung der Leber zu verhindern, könnten Proteasom-Hemmer wie Bortezomib sein, sagte Gores. Diese unterdrücken die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie NF-kappa-B, die wiederum Apoptose und Fibrosierung ankurbeln.

In Tierversuchen haben Gores und Kollegen gefunden, daß Bortezomib die Aktivierung Kupfferscher Sternzellen bremst, die Apoptose unterdrückt und ebenso die vermehrte Produktion von Kollagen in den Zellen. "Wir glauben, daß sich in nicht allzu ferner Zukunft Therapieformen etablieren werden, die die Leber vor Folgeschäden bestimmter Noxen schützen", sagte Gores. (nsi)

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