Wie das IQWiG Zulassungsstudien zerlegt

Für das erste orale Medikament gegen Multiple Sklerose Fingolimod (Gilenya®) von Novartis sieht das IQWiG nur bei einer kleinen Patientensubgruppe einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen im Vergleich zur Therapie mit Beta-Interferon.

Für die weitaus meisten MS-Patienten hält das IQWiG einen Zusatznutzen für nicht belegt, weil Novartis keine verwertbaren Daten vorgelegt habe.

Die Empfehlung des IQWiG an den Bundesausschuss widerspricht in gewisser Weise den Zulassungsstudien für Fingolimod und auch der Bewertung durch die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, die den neuartigen Wirkstoff als "innovativ" einstuft.

Novartis verweist darauf, dass das IQWiG bei seiner Methodik Anforderungen an Studiendaten zur Vergleichstherapie stellt, die nicht erfüllbar seien.

Dies habe dazu geführt, dass das IQWiG in den beiden Hauptindikationen aufgrund angeblicher Formfehler erst gar nicht in eine genaue Prüfung der von Novartis vorgelegten Studiendaten eingestiegen sei.

Vergleich kaum möglich

Nach dem Auftrag des Bundesausschusses hatte das IQWiG drei Kon stellationen zu prüfen.

Fingolimod gegen Glatirameracetat bei Patienten mit hochaktiver schubförmig remittierender MS (RRMS), bei denen ein vollständiger Behandlungszyklus (ein Jahr) mit Beta-Interferon erfolglos geblieben ist.

Hier hat Fingolimod eine Second-line-Zulassung. Das Problem: Ein unmittelbarer Vergleich zwischen Fingolimod und Glatirameracetat ist nicht möglich, weil es für den Komparator keine Studien gibt, die zwischen dem Einsatz als Firstline- oder Second-Line-Therapie differenzieren.

In der Logik des IQWiG wurde Novartis also zum Verhängnis, dass der Hersteller von Glatirameracetat keine speziellen Studien in der Secondline-Therapie gemacht hat. Die Bewertung des IQWiG: "Keine verwertbaren Daten, Zusatznutzen nicht belegt."

Kleine Subgruppe

Fingolimod gegen Beta-Interferon bei Patienten mit hochaktiver RRMS, ohne vollständige Interferon-Therapie. Auch hier hat Fingolimod eine Secondline-Zulassung, das heißt, es muss eine Vorbehandlung mit Beta-Interferon statt gefunden haben.

Dies sei in der Novartis-Zulassungsstudie aber nur bei 49 Prozent der Fall gewesen. Folglich könne die Zulassungsstudie nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden. Ergebnis: "Keine verwertbaren Daten, Zusatznutzen nicht belegt."

Fingolimod gegen Beta-Interferon bei Patienten mit rasch fortschreitender schwerer RRMS. Hierfür ist Fingolimod in der Firstline-Therapie zugelassen. Das Problem: Obwohl die Zulassungsstudie mit insgesamt rund 6000 Probanden relativ groß war, war die Zahl der Teilnehmer in dieser Subgruppe für statistisch signifikante Aussagen zu klein.

Konkret: Diese Subgruppe war in der Studie mit 57 Probanden vertreten. Daher konnte das IQWiG nur "Anhaltspunkte" für einen geringen Zusatznutzen von Fingolimod erkennen.

Statistisch signifikant sei nur eine geringere Häufigkeit grippeähnlicher Symptome. Für die Endpunkte Schübe, Behinderungsprogression und gesundheitsbezogene Lebensqualität erkannte das IQWiG keinen signifikanten Zusatznutzen.

Aus der Sicht von Novartis widerspricht dies den Ergebnissen der Zulassungsstudien, in denen Fingolimod gegen Placebo und Beta-Interferon getestet worden war. Dabei sei die jährliche Schubrate unter Fingolimod um mehr als 50 Prozent reduziert worden.

Frage der statistischen Signifikanz

Die Tatsache, dass das neue Novartis-Präparat die erste orale Darreichungsform für ein MS-Medikament ist, hat das IQWiG nicht gewürdigt. Dazu wären gesonderte Versorgungsstudien erforderlich, die allerdings nicht verblindet werden können und daher keine höchste Evidenz haben.

Die Bewertung des IQWiG ist lediglich eine Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss. Am 6. Februar beginnt dort das Stellungnahmeverfahren, mit einem Beschluss wird gegen Ende März gerechnet.

Die bis dahin gesammelten Erfahrungen können unter Umständen politisch an Brisanz gewinnen: wenn sich herausstellt, dass der Bundesausschuss GBA und das IQWiG die in Zulassungsstudien beobachteten Populationen in so kleine Subgruppen unterteilen, dass am Ende keine statistische Signifikanz mehr vorhanden ist.

Oder dass Vergleichstherapien herangezogen werden, für die keine geeigneten Daten vorhanden sind, die einen unmittelbaren Vergleich zulassen.

Dann könnte die Frage gestellt werden, ob aus dem Bemühen, bessere Erkenntnisse über den therapeutischen Wert von Innovationen zu gewinnen, eine Strategie zur Innovationsverhinderung werden könnte.

Lesen Sie dazu auch die Stellnungnahme des IQWiG, die uns als Leserbrief erreichte