Ärzte Zeitung online, 10.07.2017
 

Diskussion um SPRINT-Studie

Zielwert-Turbulenz bei Hypertonie

An der SPRINT-Studie hat sich eine neue Debatte darüber entzündet, wie tief der optimale Blutdruck-Zielwert für die antihypertensive Therapie sein sollte.

Von Peter Overbeck

Zielwert-Turbulenz bei Hypertonie

Blutdruckmessung: Was ist der ideale Zielwert? Die Diskussion über den optimalen Zielblutdruck ist noch längst nicht beendet.

© Alexander Raths / stock.adobe.com

Dass eine Senkung erhöhter Blutdruckwerte vor Schlaganfall und Herzinfarkt schützt, ist gut belegt. Fachgesellschaften haben bislang für nahezu alle Patienten eine Blutdrucksenkung auf Werte unter 140/90  mmHg empfohlen. Bei vielen Patienten mit Hypertonie wird sich daran auch nichts ändern.

Zumindest bei Hypertonikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko ist man sich dessen nicht mehr sicher. Der Grund ist die SPRINT-Studie. Sie hat bekanntlich ergeben, dass bei Patienten mit strikter eingestelltem Blutdruck (systolische Werte unter 120 mmHg) kardiovaskuläre Ereignisse signifikant seltener auftraten als bei nach konventioneller Zielvorgabe behandelten Patienten (systolische Werte unter 140 mmHg).

Klar ist, dass die SPRINT-Ergebnisse repräsentativ nur für die Gruppe der Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko sind. Für Hypertoniker mit Diabetes oder jene mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte, die von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren, gelten sie nicht.

Zunächst wurde die Studie geradezu begeistert begrüßt. Die Deutsche Hochdruckliga (DHL) feierte SPRINT nach Bekanntwerden ihrer Ergebnisse im November 2015 als "absolute Schlüsselstudie", die "maßgeblichen Einfluss auf die Empfehlungen zur Blutdruckbehandlung haben" werde. Eine Festlegung auf niedrigere Blutdruck-Zielwerte schien sich anzukündigen.

Doch ein Jahr später war man zu einer völlig anderen Einschätzung gelangt: SPRINT werde sich nicht auf die deutschen und wohl auch nicht auf die europäischen Leitlinien auswirken, konstatierte der DHL-Vorstandsvorsitzende, Professor Martin Hausberg bei der DHL-Jahrestagung im Dezember 2016 mit.

Was war geschehen? Im Zuge der Diskussion über die SPRINT-Ergebnisse ist die Methode, mit der in der Studie der Blutdruck gemessen worden war, kritisch hinterfragt worden. Die Messungen waren automatisch und ohne Beaufsichtigung durch Ärzte oder Praxismitarbeiter durchgeführt worden. Diese Art der Messung liefere durch den Wegfall des "Weißkitteleffekts" niedrigere Blutdruckwerte als die konventionelle Messung, wurde argumentiert. Somit sei der Vergleich von SPRINT mit anderen Studien schwierig. Der für die striktere Blutdruckeinstellung in SPRINT maßgebliche Wert (unter 120 mmHg) entspreche vermutlich einem konventionell gemessenen Blutdruckwert von unter 130 bis 140 mmHg – also praktisch dem ohnehin schon empfohlenen Zielwert. Die DHL sieht deshalb derzeit keine Veranlassung zu einer Korrektur.

Andere Fachgesellschaften dagegen schon. In den USA haben das American College of Cardiology (ACC), die American Heart Association (AHA) und die Heart Failure Society of America (HFSA) Ende April 2017 ihrer Leitlinien zum Management bei Herzinsuffizienz aktualisiert. Mit Hinweis auf die SPRINT-Studie wird nun empfohlen, sowohl zur Prävention einer Herzinsuffizienz als auch bei Patienten mit manifester Herzschwäche den Blutdruck künftig auf systolische Werte unter 130 mmHg zu senken.

Noch ist nicht ganz klar, ob es mit zunehmender Senkung des Blutdrucks wieder zu einer Zunahme von kardiovaskulären Ereignissen kommt. Große Metaanalysen ergaben keine J-förmige Kurve für die Beziehung zwischen Blutdruckhöhe und kardiovaskulärem Risiko. Dem stehen Ergebnisse von Studien gegenüber, die entsprechende Befürchtungen zumindest mit Blick auf bestimmte Patientengruppen nähren.

Die Diskussion über den optimalen Zielblutdruckwert ist noch längst nicht beendet. Einiges spricht aber dafür, dass die Zeit pauschaler Empfehlungen von Zielwerten für die Blutdrucksenkung zu Ende geht. Vermutlich wird die Entscheidung über den therapeutisch anzustrebenden Blutdruckwert künftig individualisierter und stärker in Abhängigkeit von bestehenden Risikofaktoren und Komorbiditäten getroffen werden.

[10.07.2017, 08:49:08]
Thomas Georg Schätzler 
Seltsamer "Hype" um SPRINT
Die mit falschen Vorschusslorbeeren "gehypte" SPRINT-Studie arbeitete mit unkritisch-naivem Empirismus. Auf der Grundlage einer praxisfernen, automatisierten und interaktionsfreien Messmethode sollte Bluthochdruck-Patienten ein neuer systolischer RR-Zielwert von 120 mm Hg statt bisher 140 mm Hg vorgeben werden. Aber ob als Ergebnis der SPRINT-STUDIE generalisierend: "Niedrigere Blutdruckziele auch im hohen Alter sinnvoll", wie zum Beispiel im Deutschen Ärzteblatt beahauptet, gelten sollte, ist m. E. eine wissenschaftliche Irreführung ("scientific misconduct").


Extrem viele Ausschlusskriterien existierten, welche insbesondere die reale Welt unserer ä l t e r e n hypertensiologisch betreuten Patienten gar nicht abbilden konnte. Es gab eine "Holzklasse" von Patienten, die gemäß US-Leitlinien primär nur mit Saluretika mehr recht als schlecht und mit Blutdrucksenkung bis 140/80 mm Hg austherapiert wurden ["Chlorthalidone was encouraged as the primary thiazide-type diuretic"].

Und es gab eine "Luxusklasse", welche um das Ziel der Blutdrucksenkung bis 120/80 zu erreichen, zusätzlich mit Schleifendiuretika, Betablockern ["loop diuretics (for participants with advanced chronic kidney disease), and beta-adrenergic blockers (for those with coronary artery disease)"] und mit Amlodipin ["amlodipine as the preferred calcium-channel blocker"] behandelt wurde.

Doch damit nicht genug: Zusätzlich wurde der in Deutschland nicht gebräuchliche AT1-Rezeptor-Blocker Azilsartan ggf. in Kombination mit Chlothalidon von TAKEDA® gesponsert: „Azilsartan [Edarbi®] and azilsartan combined with chlorthalidone were donated by Takeda Pharmaceuticals International and Arbor Pharmaceuticals; neither company had any other role in the study.“

Bei US-Leitlinien in der Hypertonie-Behandlung muss man die primäre Saluretika-Monotherapie unter anderem deshalb berücksichtigen, weil bei vielen schwarzen Afroamerikanern die RAS-Blockade im Renin-Angiotensin6-System mit ACE-Hemmern (Angiotensin-Converting-Enzyme) oder AT1-Rezeptor-Blockern zum Teil aus genetischen Gründen nicht funktionieren kann.

Als Erstlinien-Behandlung ist das aber in Europa und Asien wegen Nebenwirkungen und fehlender langfristiger Adhärenz bzw. Compliance nicht umsetzbar. Diabetiker waren an SPRINT grundsätzlich n i c h t beteiligt. Dafür seien die ACCORD- und ADVANCE-Studien mit Typ-2-Diabetikern zuständig gewesen, behaupten die Autoren und Interpretatoren von SPRINT, welche allerdings bei moderater Blutdrucksenkung mit RR-Werten nur bis 140/90 mmHg und moderatem Typ-2-Diabetes-Management ein günstigeres Outcome im Gegensatz zu SPRINT zeigten.

Diese Fakten wurden in der euphorischen National Institutes of Health (NIH) Publikation mit dem Titel: „Landmark NIH study shows intensive blood pressure management may save lives“ nicht mal ansatzweise erwähnt oder ausdiskutiert.

„Lower blood pressure target greatly reduces cardiovascular complications and deaths in older adults: High blood pressure, or hypertension, is a leading risk factor for heart disease, stroke, kidney failure, and other health problems. An estimated 1 in 3 people in the United States has high blood pressure“ ließ eine Fülle wesentlich entscheidender Faktoren, einschließlich Typ-2-Diabetes-Ausschluss, einfach weg.

Für die SPRINT-Studie hatte man zum Beispiel explizit Rollstuhlfahrer, Pflegeheim-, Grad 3-Hypertonie-, therapieresistente Hypertonie-, Schlaganfall- und Diabetespatienten bzw. sogar Orthostase-Syndrome ausgeschlossen. Die Liste der Ausschluss-Positionen umfasst insgesamt 20 Einzelpunkte: Angefangen mit fehlender Adhärenz/Compliance, Zustand nach ACS, Myokardinfarkt und PCI angefangen, bis zu Zystennieren, Glomerulonephritis, Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion kleiner 35 %, zu dickem oder zu dünnem Armumfang, Krebsdiagnose und –therapie innerhalb der letzten 2 Jahre, Alkoholabusus, Umzugsplänen, unbeabsichtigtem Gewichtsverlust von mehr als 10 %. Um nur einige Items zu nennen...

Der mittlere SPRINT-Follow-up betrug nur 3,3 Jahre. Danach wurde die Studie unverständlicherweise abgebrochen, obwohl eine medikamentöse Blutdrucksenkung typischerweise eine lebenslange Intervention bedeutet bzw. der in SPRINT detektierte Morbiditäts- und Mortalitätsunterschied auch mit dem unterschiedlichen Interventionsniveau der Blutdruckkontrolle [„Intensive versus Standard Blood-Pressure Control“] erklärt werden konnte.

Die SPRINT-Studie hielt sich aber gar nicht lange damit auf zu differenzieren, mit welchen Antihypertensiva im Detail denn nun die Intensivbehandlungs-Gruppe therapiert wurde, bzw. welche Medikamente im Standard-Therapie-Arm denn vornehmlich weggelassen wurden. ["All major classes of antihypertensive agents were included in the formulary and were provided at no cost to the participants. SPRINT investigators could also prescribe other antihypertensive medications (not provided by the study). The protocol encouraged, but did not mandate, the use of drug classes with the strongest evidence for reduction in cardiovascular outcomes, including thiazide-type diuretics (encouraged as the first-line agent), loop diuretics (for participants with advanced chronic kidney disease), and beta-adrenergic blockers (for those with coronary artery disease). Chlorthalidone was encouraged as the primary thiazide-type diuretic, and amlodipine as the preferred calcium-channel blocker"].

Zusammengefasst besteht meiner Meinung nach der hochgradige Verdacht, dass es sich bei der im Intensiv-Behandlungsarm forcierten SPRINT-Blutdrucksenkung um reine Surrogat-Ergebnisse handelt. Die RR-Messungen waren nur Surrogat-Parameter, die vordergründig belegen sollten, dass die Blutdrucksenkung bis 120/80 mm Hg das eigentliche Ziel gewesen sei. In Wahrheit bestand das Intensiv-Blutdruckmanagement aus Kombinationen von Anthypertensiva (Polypharmazie) mit vasoaktiven, perfusionssteigernden, Kardio-, Nephro- und Schlaganfall-protektiven Substanzen. Und nur deshalb profitierte die "Luxusklasse" bei größerem Medikamenten-Einsatz, niedrigeren RR-Werten und besserer Morbidität bzw. Mortalität. Die nach Ausschlusskriterien übrig gebliebenen, wenigen Senioren waren nicht mehr repräsentativ.

Es ist im SPRINT-Studientext naheliegend und plausibel, dass die Standard-Blutdrucksenkung überwiegend als Thiazid-Monotherapie mit „Chlorthalidone” erfolgte und präferiert wurde [„including thiazide-type diuretics (encouraged as the first-line agent)“]. Ein relativer Kalium-Verlust mit schlechterem kardiopulmonalen und zerebralen Outcome wurde damit langfristig in Kauf genommen. Für Chlorthalidon, bzw. die gesamte Thiazid-Diuretika-Gruppe insgesamt, gibt es auch keinen Nachweis von vasoaktiven, perfusionssteigernden Wirkungen bzw. direkter Kardio-, Nephro- und Schlaganfall-Protektion.

Bei der SPRINT-Studie muss vor unzulässiger Verallgemeinerung der methodisch konstruierten Studienergebnisse gewarnt werden. Sie ist m. E. wissenschafts- und erkenntnistheoretisch unbrauchbar.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

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