Ärzte Zeitung online, 27.12.2013

Neue orale Antikoagulanzien

Antidot für NOAK ist in Sicht

Die Entwicklung eines potenziellen "Universal-Antidots", das spezifisch die gerinnungshemmende Wirkung von Faktor-Xa-Hemmern aufheben soll, macht Fortschritte. Der Hersteller hat jetzt positive Zwischenergebnisse einer laufenden Phase-II-Studie bekannt gegeben.

SAN FRANCISCO. Neue orale Antikoagulanzien (NOAK) bieten sich mittlerweile etwa für die Schlaganfall-Prophylaxe bei Vorhofflimmern als Alternative zu den bisher gebräuchlichen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) an.

In großen Studien haben der direkte Thrombinhemmer Dabigatran und die direkten Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban und Apixaban bei dieser Indikation ihre Nicht-Unterlegenheit oder auch Überlegenheit im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin bewiesen.

Für keinen der neuen Gerinnungshemmer ist allerdings bisher ein Antidot verfügbar, mit dem sich die antikoagulatorische Wirkung im Fall schwerer Blutungen, Traumata oder notfallmäßiger Operationen rasch stoppen lässt.

"Universal-Antidot" für Faktor-Xa-Hemmer

Das in Kalifornien ansässige US-Unternehmen Portola Pharmaceuticals entwickelt derzeit einen Wirkstoff, der - sofern die klinische Prüfung erfolgreich verläuft - einmal als rekombinantes "Universal-Antidot" für Faktor-Xa-Hemmer dienen soll.

Der bislang unter der nüchternen Bezeichnung PRT4445 bekannte Wirkstoff hat inzwischen den Namen Andexanet alfa erhalten. Dabei handelt es sich um ein rekombinantes Protein, das dem körpereigenen Faktor Xa ähnelt und aufgrund einer strukturellen Modifizierung in der Lage ist, die hemmende Wirkung von Faktor-Xa-Hemmern auf diesen Gerinnungsfaktor aufzuheben.

Andexanet alfa wirkt dabei als eine Art "Köder" (decoy), der Faktor-Xa-Hemmer im Blut bindet und so deren Bindung an nativen Faktor-Xa unmöglich macht.

Die Phase-I-Prüfung von Andexanet alfa ist bereits erfolgreich abgeschlossen worden. Der nächste Schritt war eine randomisierte placebokontrollierte Phase-II-Studie ("Proof-of-Concept" Study) bei 54 gesunden Probanden.

Sie sind zunächst sechs Tage lang mit Apixaban (5 mg zweimal täglich) behandelt und dann randomisiert einer von sechs Gruppen zugeteilt worden, in denen Andexanet alfa in unterschiedlichen Dosisregimen (als intravenöser Einzelbolus oder als Bolus plus Infusion) zur Anwendung kam.

Entscheidende klinische Studien für 2014 geplant

Die aktuellen Zwischenergebnisse stammen aus der Gruppe, die Andexanet alfa als Bolus (in der höchsten geprüften Dosierung von 420 mg) gefolgt von einer bis zu zweistündigen Infusion, erhalten hatten.

Nach Angaben des Unternehmens zeigen die bei sechs Patienten erhobenen Befunde eine rasche und nahezu komplette Aufhebung der Anti-Faktor-Xa-Wirkung von Apixaban im Vergleich zu Placebo (drei Patienten). Schon zwei Minuten nach Bolusende sei diese Wirkung zu mehr als 90 Prozent aufgehoben gewesen. Dieser Effekt blieb über die gesamte Dauer der Infusion erhalten.

Portola hat nach eigenem Bekunden Vereinbarungen zur Zusammenarbeit mit allen Pharmaunternehmen getroffen, die Faktor-Xa-Hemmer auf dem Markt oder in der klinischen Entwicklung haben.

Nach den ermutigenden bisherigen Ergebnissen plane man, 2014 die entscheidenden klinischen Studien in Angriff zu nehmen, die die Datenbasis für den Antrag auf Zulassung bei der US-Arzneimittelbehörde FDA schaffen sollen. (ob)

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