Ärzte Zeitung online, 02.07.2019

Mit Genschere

Forscher eliminieren HIV-DNA erfolgreich aus infizierten Zellen

US-Wissenschaftler haben eine Methode entwickelt, mit der sich das HI-Virus – zumindest im Tierversuch – erfolgreich eliminieren und selbst aus dem Erbgut entfernen lässt.

Von Peter Leiner

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3D-Illustration eines HI-Virus.

© Artem_Egorov / Getty Images / iStock

OMAHA. Das Retrovirus HIV ist ja in der Lage, sich in das Erbgut infizierter Zellen einzubauen und dadurch für antiretrovirale Medikamente nicht angreifbar zu werden. Deshalb ist es bisher in der Behandlung HIV-Infizierter nur gelungen, die Virusmenge unter die Nachweisgrenze zu senken, aber nicht, den Erreger auch aus seinem Versteck im Erbgut, in das er sich mithilfe des Enzyms Integrase einbaut, herauszuholen und zu zerstören.

Aber erst dann, wenn solche latenten Aids-Erreger eliminiert werden, ist eine Heilung HIV-Infizierter möglich. Solange dies nicht gelingt, ist eine lebenslange medikamentöse Behandlung unausweichlich.

Auf einem guten Weg zu einer erfolgreicheren HIV-Therapie sind nun US-Forscher um Dr. Prasanta K. Dash vom University of Nebraska Medical Center in Omaha im US-Staat Nebraska (Nature Communications 2019; online 2. Juli). Sie haben eine Strategie entwickelt, bei der zwei Ansätze kombiniert werden und die sie im Tierversuch an Mäusen erfolgreich getestet haben.

Zwei Verfahren kombiniert

Zum einen entwickelten sie eine spezielle antiretrovirale Therapie (ART), die sie als LASER ART (long-acting slow effective release ART) bezeichnen. Kennzeichen dieser Therapieform ist, dass die verwendeten Medikamente – hier waren es Dolutegravir, Lamivudin (3TC) und Abacavir – in Nanokristalle verpackt und als Prodrugs verabreicht langsamer als üblich freigesetzt werden und eine bessere Bioverfügbarkeit haben.

Unterstützung erhalten die Forscher aufgrund dieser Galenik letztlich durch die Aktivität von Makrophagen, die diese Medikamente aufnehmen und über Zell-Zell-Kontakte an infizierte CD4-positive T-Lymphozyten weitergeben.

Allerdings gelingt es mit der LASER ART alleine nicht, latente HI-Viren, die sich im Erbgut von Zellen unter anderem in den bevorzugten Nischen Gehirn, Lymphknoten, Leber, Knochenmark und Milz eingenistet haben, ebenfalls zu entfernen. Deshalb haben sich Dash und seine Kollegen entschieden, die spezielle ART mit dem Gentechnik-Werkzeug CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat) zu kombinieren.

Für den Transport der einmalig verabreichten Genschere verwendeten sie adenoassoziierte Viren. Geprüft wurde die Strategie bei Mäusen, die mit menschlichen hämatopoetischen Stammzellen von Geburt an ausgestattet waren. In diesen Mäusen entwickeln sich humane T-Lymphozyten, die leicht mit HIV infizierbar sind.

40 Mäuse als Testobjekte

An insgesamt 40 Mäusen wurde die neue Strategie getestet. Dabei wurden die Tiere zunächst über vier Wochen mit LASER ART behandelt. Danach wurden die Arzneien abgesetzt. In der neunten Woche nach der Infektion mit HIV-1 setzten die Forscher schließlich die Genschere ein und überprüften in der 14. Woche das Gewebe auf HI-Viren.

Mit der Genschere wurde die Region im Erbgut von HIV entfernt, in der das Gen gag (gruppenspezifischen Antigen) liegt, das für den Zusammenbau eines infektiösen Virus unerlässlich ist.

Wie die Wissenschaftler berichten, haben sie mithilfe ihrer neuartigen Strategie bei mehr als 30 Prozent der infizierten Tiere den Aidserreger erfolgreich eliminiert. Durch die medikamentöse Vorbehandlung sei es gelungen, sehr effizient große Teile des viralen Genoms mithilfe von CRISPR/Cas9 aus infizierten Zellen zu entfernen.

Die Vorbehandlung sei Voraussetzung für den erfolgreichen und optimalen Einsatz der Genschere. Diese hatte ihren Angaben zufolge die Schnitte ausschließlich an den ausgewählten Stellen gesetzt. Entsprechend seien keine neuen Mutationen aufgetreten.

Dash und seine Kollegen hoffen, schon bald Versuche mit Primaten machen zu können und möglicherweise ihre Strategie bereits noch in diesem Jahr erstmals bei HIV-Patienten zu überprüfen. Ihr Tierversuch sei ein wichtiger erster Schritt „auf der langen Reise bis zur Viruseradikation“.

Kombination zweier Strategien

  • LASER ART ist eine spezielle antiretrovirale Therapie, bei der die Medikamente als Prodrugs verabreicht werden.
  • CRISPR/Cas9 ist eine Genschere, die bestimmte Regionen im Erbgut ausschneiden kann. In der Studie entfernten die Forscher so die Gensequenz des HI-Virus, in der das Gen gag liegt.
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