Ärzte Zeitung online, 07.10.2015

Chemie-Nobelpreis

Forscher fanden Werkzeuge der Erbgut-Reparatur

Der Chemie-Nobelpreis geht in diesem Jahr an drei DNA-Forscher. Sie haben herausgefunden, wie Schäden im Erbgut repariert werden - was etwa für die Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs von Bedeutung ist.

Von Peter Leiner

Forscher fanden Werkzeuge der Erbgut-Reparatur

Die höchste wissenschaftliche Auszeichnung für Chemie geht an die Professoren Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar

© atila altuntas / dpa

STOCKHOLM. Die höchste wissenschaftliche Auszeichnung für Chemie wurde vom Nobelpreis-Komitee in diesem Jahr den Professoren Dr. Tomas Lindahl, Dr. Paul Modrich und Dr. Aziz Sancar für ihre Forschung zu DNA-Reparaturmechanismen zuerkannt.

Der schwedische Chemiker Lindahl ist ehemaliger Leiter des Francis Crick-Instituts in Hertfordshire in Großbritannien, der Biochemiker Modrich forscht an der Duke University School of Medicine in Durham in den USA, und der Biochemiker und Biophysiker Sancar an der Universität von North Carolina in Chapel Hill.

Hydrolyse, Oxidation, Strahlen und gentoxische chemische Substanzen - das alles ist Gift für das Erbmolekül DNA. Folgen solcher negativen Einflüsse können bekanntlich Krebs, zum Beispiel Melanome, und neurodegenerative Erkrankungen sein. Selbst unter physiologischen Bedingungen ist das Molekül recht instabil.

Aber auch der molekularbiologische Mechanismus, der eigentlich dafür sorgen soll, dass bei Zellteilungen der Erbfaden exakt verdoppelt wird, läuft nicht fehlerfrei ab.

Wird etwa ein falscher Baustein - aus einer Base, einem Phosphatrest und einem Zuckermolekül - in die neue DNA-Sequenz eingebaut, kann das später zu einem fehlgefalteten Eiweißmolekül führen oder gar verhindern, dass das Protein überhaupt synthetisiert wird. Oder es entstehen spontan neue DNA-Bausteine, die bei der Verdopplung des Erbmoleküls zu falschen DNASequenzen führen.

Enzyme patrouillieren am DNA-Faden

Lindahl, Modrich und Sancar haben jeder auf seine Weise zum Verständnis beigetragen, wie Zellen in der Lage sind, fehlerhafte Erbmoleküle zu reparieren - wenn nicht zu 100 Prozent, so doch auf einem Niveau, das das Überleben von Zellen ohne nennenswerte Schäden sichert.

Sancar hat wesentlich zur Aufklärung eines Vorgangs beigetragen, der inzwischen als "nucleotide excision repair" (NER) bezeichnet wird und dessen Erforschung etwa Mitte der 1960er-Jahre begonnen hatte.

Der Wissenschaftler konnte zeigen, wie im einzelnen fehlerhafte komplette Bausteine aus der DNA durch Enzyme entfernt und durch den korrekten Baustein ersetzt werden. Dabei patrouillieren quasi bestimmte Proteine regelmäßig entlang des Erbfadens, ständig auf der Suche nach fehlerhaften Stellen in den Nukleinsäurefäden.

Sie können dann zum Beispiel durch UV-Strahlen entstandene Thymindimere - also starr miteinander verbundene nebeneinander platzierte Thyminmoleküle innerhalb der Nukleinsäure - erkennen.

Bereits 1978 hatte Sancar als Doktorand das Gen für das Enzym Photolyase isoliert, das an der Reparatur solcher UV-Schäden beteiligt ist. Seine jetzt preisgekrönte Forschung dazu setzte er allerdings erst sechs Jahre später fort.

Mitte der 1970er-Jahre stellte Lindahl ein Modell vor, mit dem sich ein weiterer Reparaturmechanismus, das "base excision repair" (BER) erklären lässt, bei dem eine der vier unterschiedlichen DNA-Basen als kleinere Untereinheit eines Bausteins bei fehlerhafter Struktur entfernt und durch eine korrekte Base ersetzt wird.

Unter anderem oxidative Prozesse und Strahlen können der Struktur der DNA-Basen zusetzen. Der Wissenschaftler identifizierte als Erster eine bis dahin unbekannte Gruppe von Eiweißmolekülen, die DNA-Glykosylasen, die beim BER eine Schlüsselfunktion besitzen.

Sie trennen im DNA-Baustein die chemische Bindung zwischen der Base, etwa Thymin oder Adenin, und dem Zuckermolekül Desoxyribose im Rückgrat des DNA-Fadens.

Reparatur mit Bakteriophagen nachgebildet

Schließlich verfügen Zellen über Mechanismen, die falsch eingebaute Nukleotide erkennen, entfernen und durch den korrekten Baustein ersetzen.

Ohne ein solches "mismatch repair" würde die DNA-Doppelhelix ihre symmetrische Form verlieren und verdreht werden, mit der Folge, dass Mutationen entstehen können. Modrich gelang es, solche Reparaturvorgänge in vitro außerhalb von Zellen unter anderem mithilfe von Bakteriophagen nachzubilden.

1989 belegte er schließlich, dass drei verschiedene Enzyme mit unterschiedlichen Funktionen für das "mismatch repair" unerlässlich sind: Polymerase III, Exonuklease I und die DNA-Ligase.

Vor elf Jahren gelang es Modrich schließlich, ein solches Reparaturset, bestehend aus den in tierischen Zellen vorkommenden Komponenten, in vitro zusammenbauen und die Unterschiede zu den Vorgängen etwa in Bakterien wie Escherichia coli aufzuklären.

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