Bodyguard des Erbguts in neuer Funktion unterwegs

GÖTTINGEN. Das Erbgut unserer Zellen ist täglich schädigenden Einflüssen ausgesetzt. Trotzdem ist der tatsächlich auftretende Schaden für gewöhnlich eher gering. Körpereigene "Bodyguards" schützen auf verschiedenen molekularen Wegen sehr effektiv das Erbgut der Zellen. Ein Karzinom kann erst dann entstehen, wenn Zellen geschädigtes Erbgut an Nachkommen weitergeben.

Über die Funktion eines Eiweißmoleküls, das bereits als "Beschützer des Genoms" gilt, haben Göttinger Forscher neue Erkenntnisse gewonnen. Bisher sei ja bekannt gewesen, dass das Protein p53 Meldungen über geschädigtes Erbgut empfängt und dann darüber entscheidet, ob die Schäden repariert werden können oder ob die betroffene Zelle sterben soll, erinnert die Universitätsmedizin Göttingen (UMG) in einer Mitteilung. Letzteres bewahre die Zelle davor, das veränderte Erbgut an ihre Nachkommen weiterzugeben.

Schutz bereits, bevor der Schaden entsteht

Forscher um Professor Matthias Dobbelstein, Direktor des Instituts für molekulare Onkologie der UMG am Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB), haben nun eine weitere wichtige Schutzaufgabe des Proteins p53 entdeckt, die während der Phase der Zellteilung eine Rolle spielt. Im Gegensatz zu der bisher bekannten Funktion zur Entfernung geschädigter Zellen wirkt dieser Schutz bereits, bevor der Schaden überhaupt entsteht (Cell Report 2016, 17, 7: 1845-1857).

Viele aktuell verwendete Medikamente in der Krebstherapie stören absichtlich die Replikation des Erbguts in den betroffenen Zellen. "Wenn es uns gelingt, genauer zu verstehen, wie p53 vor der Zellteilung auf die Replikation wirkt, wird uns das möglicherweise helfen, passendere Behandlungen für einzelne Patienten zu finden", wird Dobbelstein, Senior-Autor der Publikation, in der Mitteilung der UMG zitiert.

Signale an das Protein p53

Bei der DNA-Replikation laufen die Kopiervorgänge der zellulären "Replikationsmaschine" ja nicht immer fehlerfrei ab. Schäden an der Vorlage behindern die Maschine bei ihrer Arbeit und verzögern die Fertigstellung der Kopie – wie bei einem Papierstau am Kopiergerät. In einem solchen Fall werden dann Signale an das Protein p53 gesendet.

"Ob p53 eine solche Situation bereits verhindern und auflösen kann, bevor der Stau entsteht, das war für uns die spannende Frage", so Dobbelstein.

Arbeit mit DNA Fiber Assays

Für ihre Untersuchungen verwendeten die Göttinger Forscher eine Methode, mit der die Kopien des Erbguts, die in einer vorgegebenen Zeit erstellt wurden, sichtbar gemacht werden können. Sogenannte "DNA Fiber Assays" versetzten die Forscher in die Lage, die Arbeitsgeschwindigkeit der Replikationsmaschine zu untersuchen.

Bei vergleichenden Messungen der Replikationsgeschwindigkeiten in Zellen mit und ohne p53 konnten die Forscher feststellen, dass die Anwesenheit von p53 in derselben Zeit zu deutlich längeren Kopien führte. Zusätzlich zeigte sich in Anwesenheit von p53 ein schützender Effekt gegenüber Chemikalien, die die Replikation stören. Offenbar kann p53 also tatsächlich Schäden während des Ko-piervorgangs abwenden.

Wie kommt es zu den längeren Kopien des Erbgutes?

Sind die längeren Kopien tatsächlich auf eine schnellere Replikation zurückzuführen? Oder eher darauf, dass die Maschine weniger Hindernisse im Weg hat?

"Da ein solcher Unterschied mit aktuell verfügbaren Methoden nicht sichtbar gemacht werden kann, haben wir speziell dafür eine Abwandlung des DNA Fiber Assays entwickelt. So konnten wir sehen, wie oft die Replikationsmaschine aufgrund von Hindernissen von der Vorlage abgelöst wird", wird die Erst-Autorin der Publikation, Ina Klusmann vom Institut für Molekulare Onkologie, UMG, zitiert.

Die Forscher fanden einen klaren Unterschied in der Abbruchrate der Replikation in Zellen mit und ohne p53. Auch hier zeigte sich ein klarer Vorteil in Zellen mit p53: Sie replizierten dauerhafter, ohne abzubrechen. Auf Dauer führt dies zu einer unproblematisch verlaufenden Replikation ohne neu entstehende Schäden.

Untersuchungen speziell mit Thymuszellen

In weiteren Untersuchungen speziell mit Thymuszellen bestätigte sich dieser besondere, schützende Effekt von p53 auf das Voranschreiten der Replikationsmaschinen. "Diese Zellen sind besonders interessant für uns, weil sie bei Abwesenheit von p53 in Mäusen besonders schnell zu Tumorzellen entarten", so Sabrina Rodewald, Doktorandin der Arbeitsgruppe, in der Mitteilung der UMG.

Aufbauend auf ihren neuen Erkenntnissen über das Protein p53 wollen sich die Göttinger Wissenschaftler nun genauer mit der Frage befassen, wie es p53 im Detail gelingt, die Replikation des Erbguts zu beschützen. (eb)