Ärzte Zeitung online, 03.07.2017

Krebstherapien

Ist die Art des Tumors bald (fast) egal?

Die Präzisionsonkologie lässt erneut aufhorchen: Ein neuer Kinasehemmstoff wirkt bei Krebspatienten mit einer ganz bestimmten Mutation hoch effektiv – völlig unabhängig vom Tumor. Das diagnostische (Erstattungs)-Prozedere muss wohl künftig überdacht werden.

Von Philipp Grätzel von Grätz

Krebstherapien: Ist die Art des Tumors bald (fast) egal?

Die Krebsdiagnostik geht in Richtung kompletter genetischer Bestandsaufnahmen bei jedem Patienten.

© Gernot Krautberger / Fotolia

Es war einer der großen "Aufreger" bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni und gleichzeitig ein eindrucksvolles Beispiel dafür, was jene "Präzisionsmedizin" zu leisten imstande ist, über die Fördermittelgeber und sendungsbewusste Wissenschaftler derzeit allerorten reden. Das noch experimentelle Krebsmedikament Larotrectinib blockiert einen ganz bestimmten molekularen Defekt, der in Tumorzellen vorkommen kann, nämlich ein Fusionsprotein der Tropomyosinrezeptor-Kinase (TRK).

Fusionsproteine treten immer wieder als "Treiber" bösartiger Tumore in Erscheinung. Das bekannteste ist das Fusionsprotein BCR-ABL bei der chronisch myeloischen Leukämie. Es lässt sich durch Imatinib und andere Tyrosinkinasehemmer blockieren, was aus der CML eine chronische, behandelbare Erkrankung gemacht hat.

Wirksam bei 17 bisher untersuchten Tumorarten

Anders als die BCR-ABL-Fusion, die weitgehend auf die CML beschränkt ist, komme die TRK-Fusion bei sehr vielen Tumoren vor, betonte Professor Ulrich Keilholz bei der "Best of ASCO"-Konferenz von Deutscher Krebsgesellschaft, Nationale Gesundheits-Akademie und Charité Berlin. "Sie ist insgesamt selten und tritt oft nur bei 0,5 bis 1,0 Prozent der Patienten auf. Bei einigen eher seltenen Tumoren ist sie aber deutlich häufiger. Insgesamt schätzen wir im Moment, dass in Deutschland 500 bis 1500 Krebspatienten pro Jahr diese Mutation tragen", so Keilholz.

Zum "Aufreger" bei der ASCO-Konferenz in Chicago wurden die TRK-Fusionsproteine und deren Hemmstoff Larotrectinib deswegen, weil erste klinische Studien durchgeführt wurden, an denen Patienten mit ganz unterschiedlichen bösartigen Tumoren teilnahmen, so genannte Basket-Studien. Voraussetzung für die Teilnahme war lediglich, dass das TRK-Fusionsprotein vorlag. "Wenn die TRK-Fusion diagnostiziert wurde, dann zeigten die Patienten ein fantastisches Ansprechen auf Larotrectinib, und zwar tumor- und altersübergreifend", betonte Keilholz.

Konkret gab es bei Patienten mit insgesamt 17 verschiedenen, jeweils stark fortgeschrittenen Tumoren eine Gesamtansprechrate von 76 Prozent, und zwölf Prozent der Patienten hatten komplette Remissionen. Das ging quer durch alle 17 Tumorentitäten, sodass in Chicago von der "ersten tumoragnostischen Therapie" gesprochen wurde, einer Therapie also, der die Tumorhistologie und damit der Organkontext egal ist.

Das Beispiel Larotrectinib ist besonders eindrücklich, aber tatsächlich ist es nicht das einzige Beispiel für Therapien mit tumorübergreifendem Ansatz.

Auch im Bereich der Immuntherapien finden sich Konstellationen, bei denen das Genom relevanter zu sein scheint als die Frage, an welcher Stelle ein Tumor sitzt. Ein Beispiel ist die Mismatch-Repair-Defizienz, auch als Mikrosatelliteninstabilität bekannt. Dabei ist die Fähigkeit der Zelle, Gendefekte zu reparieren, stark eingeschränkt. Die Folge sind Tumore mit teilweise tausenden von Mutationen.

Krebsdiagnostik: Erstattung ohne Organkontext?

Konventionelle Chemotherapien sind bei diesen Patienten kein gutes Therapiekonzept. Stattdessen sprechen die Patienten gut auf Immuntherapien wie die PD-1-Hemmer an. Pembrolizumab hat Ende Mai in den USA die Zulassung für entsprechende Patienten mit kolorektalem Karzinom erhalten. Eine Mismatch-Repair-Defizienz kann aber – wie die TRK-Fusion – auch bei anderen Tumoren auftreten. "Beim Magenkarzinom beispielsweise finden wir das bei etwa 20 Prozent der Patienten", so Keilholz.

Auch bei vielen anderen Tumoren könnte es einen vielleicht geringen Anteil entsprechender Patienten geben. Die Konsequenz daraus ist ähnlich wie bei der TRK-Fusion: Patienten müssten unabhängig von ihrem Tumor auf diese (und vielleicht viele andere, noch nicht bekannte) molekulare Charakteristika hin untersucht werden, und zwar möglichst früh im Krankheitsprozess.

Für die Mismatch-Repair-Defizienz werde eine flächendeckende Diagnostik jetzt umgesetzt, so Keilholz. Für die TRK-Fusion dürfte ähnliches folgen, wenn die Medikamente so weit sind. Die Frage, die sich die Onkologen zunehmend stellen ist, ob nicht das ganze diagnostische (Erstattungs-)Prozedere in der Krebsmedizin überdacht werden muss – in Richtung einer kompletten genetischen Bestandsaufnahme bei praktisch jedem Patienten. Denn eine Erstattung genetischer Einzeltests im Kontext spezifischer Organtumore scheint in einer Zeit, in der der Organkontext in der Onkologie zumindest an Bedeutung verliert, nicht mehr so recht zeitgemäß.

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