Fettleber – Alles andere als harmlos

Fettlebererkrankungen treten besonders im Zusammenhang mit Adipositas und Stoffwechselstörungen auf, die mit Hyperglykämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck einhergehen. Bei etwa jedem zweiten Erwachsenen mit Adipositas liegt eine nichtalkoholische Fettleber (NAFL) vor. Kommt ein Typ-2-Diabetes hinzu, liegt die NAFL-Prävalenz bereits bei 70 Prozent. Auch Kinder sind betroffen. Und glaubte man früher, der Weg zu schweren Leberkomplikationen verlaufe stets über die Entwicklung einer Steatohepatitis (NASH), ist inzwischen klar: sowohl eine Zirrhose als auch ein hepatozelluläres Karzinom können sich direkt aus dem Stadium einer NAFL entwickeln.

Diabetes-Komplikation

Die NASH werde in den kommenden Jahren in vielen Industrieländern die Hauptursache für Lebertransplantationen sein, prognostiziert Professor Norbert Stefan vom Uniklinikum Tübingen. Wie der Gastroenterologe berichtet, erhärten sich die Hinweise, dass NAFL und NASH mit dem verstärkten Auftreten von Typ2-Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankungen einhergehen, andererseits sind NAFL und NASH selbst Diabetes-Komplikationen (Internist 2019; 60: 128-132). Daraus ergeben sich zwei Fragen: Wie können zeit- und kosteneffektiv die Diagnosen NAFL und NASH gestellt werden? Und: Gibt es Therapieoptionen, die tatsächlich funktionieren?

Für die Diagnose einer Fettleber steht zunächst die Sonografie an erster Stelle. Präziser ist zwar die transiente Elastografie, dafür ist sie aber auch teurer. Ebenfalls genau und teuer sind Methoden wie die Protonen-Magnetresonanz (MR)-Spektroskopie und die MR-Bildgebung. Die verschiedenen Fettleberindizes dagegen seien wenig präzise und eher im Rahmen einer Zusatztestung geeignet, meint Stefan. Um schließlich eine NASH oder eine Leberfibrose sichern zu können, geht im Moment kein Weg an der Leberbiopsie vorbei.

Grad der Fibrose als Prädiktor

Der Grad der Fibrose gilt zwar als stärkster Prädiktor für die leberspezifische und Gesamtmortalität. Andererseits kann der Verlauf individuell erheblich variieren: Ein Drittel der Patienten mit NAFL und Fibrose sind weiter progredient, andererseits kann etwa jeder Fünfte mit einer Regression der Fibrose rechnen.

Bei etwas mehr als 40 Prozent der Patienten stabilisiert sich die Fibrose. Gut individuell vorhersagen lässt sich das nicht. Besonders das Vorhandensein einer Hypertonie und eines niedrigen AST-zu-ALT-Verhältnisses war mit einem hohen Progressionsrisiko assoziiert. Doch das Geschehen ist pathophysiologisch komplex, beeinflusst von genetischen, Umwelt- und intrinsischen mikrobiellen Faktoren (Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643-654).

Neue Arzneimittel in Entwicklung

Es ist klar, dass Lebensstilmodifikationen im Behandlungsregime an erster Stelle stehen müssen: rasch resorbierbare Kohlenhydrate und gesättigte Fettsäuren sollen reduziert und die körperliche Aktivität gesteigert werden. Allerdings benötige man in den meisten Fällen eine Gewichtsabnahme um mehr als zehn Prozent, um die hepatische Inflammation und die Fibrose zurückdrängen zu können, erklärt Stefan.

Der theoretischen Effektivität von Lebensstilmodifikationen steht die Erfahrung entgegen, dass sie nicht bei allen Patienten und nur selten langfristig hilft. Daher seien neue medikamentöse Therapieregimes bei Zulassungsbehörden von hoher Relevanz, erklärte Professor Christoph Trautwein aus Aachen beim Gastro-Update 2019 in Wiesbaden (Handbuch Gastroenterologie 2019).

Trautwein erwartet in den kommenden fünf Jahren eine Reihe neuer Zulassungen. Dabei würden unterschiedliche Ansätze verfolgt, die wahrscheinlich bevorzugt komplementär eingesetzt werden sollen.

Die Insulinresistenz ist bei NASH von erheblicher pathophysiologischer Bedeutung. Weil sie über das Peptidhormon GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) günstig zu beeinflussen ist, sind GLP-1-Analoga bereits jetzt von praktischer Relevanz. Denn bei Diabetes sind sie bereits eine wichtige Therapiesäule, zumal damit das Körpergewicht reduziert werden kann. Bei parallel bestehendem Diabetes und NASH sind GLP-1-Analoga daher schon heute anwendbar, erklärte Trautwein. Sowohl mit Liraglutid als auch mit Semaglutid (in Deutschland noch nicht eingeführt) liegen günstige Ergebnisse aus Phase-II-Studien bei NASH-Patienten vor. So konnte unter Semaglutid unter anderem eine signifikante Reduktion der Transaminasen im Serum nachgewiesen werden.

Fettgehalt der Leber reduziert

Eine weitere medikamentöse Strategie ist die Beeinflussung des Gallensäurestoffwechsels über Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Agonisten wie Obeticholsäure. FXR ist ein nukleärer Hormonrezeptor. Er reguliert die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren. Außerdem kann der Wachstumsfaktor FGF19 FXR-abhängig die Produktion von Gallensäuren hemmen. In einer klinischen Studie war es gelungen, mit einem FGF19-Analogon den Fettgehalt der Leber signifikant zu reduzieren, die Transaminasewerte sanken.

Ein Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese ist ACC (Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase A). Trautwein berichtete über Studienergebnisse mit dem ACC-Inhibitor Firsocostat. In der 20-mg-Gruppe konnte damit bei der Hälfte der Teilnehmer die Leberverfettung um über 30 Prozent reduziert werden, in der Placebo-Gruppe waren es 15 Prozent.

Hinzu kommt der Schilddrüsenhormon-Rezeptor β als Zielstruktur. Über diverse Isoformen der Schilddrüsenhormon-Rezeptoren lässt sich der Stoffwechsel in den Organen spezifisch beeinflussen. Für Leber und Gehirn besonders relevant ist der Rezeptor TRβ1. Er sorgt für eine erhöhte metabolische Aktivität, LDL-Cholesterin wird vermehrt beseitigt. „Aktuell werden zwei TRβ-Agonisten bei NASH getestet“, berichtet Trautwein.

Aus den bisherigen Daten geht hervor, dass sich Leberfetteinlagerung, Leberhistologie sowie Fett- und Leberwerte im Vergleich zu Placebo signifikant bessern. Auch für den PPAR (Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor)-Agonisten Elafibranor, den ASK (Apoptosis Signal-regulating Kinase-1)-Inhibitor Selonsertib sowie den CCR2/CCR5-Chemokin-Inhibitor Cenicriviroc waren Phase-II-Studien erfolgreich verlaufen, so dass Phase-III-studien initiiert worden sind.

Es ist also mit einer dynamischen Entwicklung der Therapie bei Fettlebererkrankungen zu rechnen. Dennoch wird es nicht einfach werden, die NAFL-Epidemie zurückzudrängen. Stefan mahnt in seinem Beitrag daher schon heute die enge Kooperation von Endokrinologen und Hepatologen an. Denn es wird in erster Linie ihre Aufgabe sein, die voraussichtlich komplexen und langwierigen Therapien zu implementieren.