Forschung und Praxis, 14.11.2005

Wenn Narkolepsie den Tagesablauf stört

Mit Stimulantien läßt sich die exzessive Tagesschläfrigkeit effizient verringern

In Deutschland leben etwa 40 000 Menschen mit Narkolepsie. Die Patienten leiden unter extremer Schläfrigkeit tagsüber, und auch der Nachtschlaf ist gestört. Die Erkrankung hat erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität: Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und Leistungsfähigkeit sind beeinträchtigt. Je nach Schwere der Symptomatik kann es zu Arbeitsplatzverlust und Frühberentung kommen.

Geert Mayer

Professor Geert Mayer aus Treysa: Narkolepsie-Kranke müssen häufig mit verschiedenen Präparaten - meist Stimulantien und Antidepressiva - behandelt werden, da diese unterschiedliche Symptome beeinflussen.

Narkolepsie-Patienten haben nicht nur Schwierigkeiten, tagsüber wach zu bleiben, zwei Drittel von ihnen können auch nachts nicht durchschlafen. Der gestörte Nachtschlaf kann mit vorzeitigen REM-Phasen beginnen, es kommt zu häufigen Weckreaktionen, und die Patienten liegen zum Teil lange wach.

Tagesschläfrigkeit mit Kataplexie ist am häufigsten

Die Tagesschläfrigkeit ist meist das erste Symptom der Narkolepsie. Sie kann langsam oder schlagartig beginnen und tritt meist in monotonen Situationen wie beim Lesen oder Fernsehen auf. Durch Bewegung oder andere Aktivitäten kann sie teilweise kompensiert werden. Wenn die Patienten die Gelegenheit haben zu schlafen, sind sie danach meist für zwei bis drei Stunden munter und leistungsfähig. Die Tagesschläfrigkeit ist nur dann als Symptom zu werten, wenn sie mindestens täglich über drei Monate besteht.

Bei etwa 90 Prozent der Patienten kommt es außerdem zur Kataplexie (sogenannte Narkolepsie mit Kataplexie). Dieses Symptom hat die höchste Aussagekraft für die Diagnose Narkolepsie, da es fast nur bei dieser Erkrankung auftritt.

Kataplexien sind definiert als plötzlicher, meist bilateraler Verlust des Haltemuskeltonus ohne Bewußtseinstrübung. Auslöser können intensive Gefühle wie Lachen, Stolz, Freude, Überraschung und bei manchen Patienten auch Ärger sein. Am häufigsten ist der Tonusverlust in der mimischen, Nacken- und Kniemuskulatur. Glatte Muskulatur, respiratorische Muskulatur und Zungen-Schlund-Muskulatur sind jedoch nie beteiligt.

Manchmal wird nur eine Erschlaffung der Mimik, eine verwaschene Sprache oder ein kurzes Einknicken in den Knien bemerkt. Diese diskreten Symptome sollten deshalb bei einem Krankheitsverdacht immer erfragt werden. Sehr starke affektive Auslöser können zu Stürzen mit Verletzungen führen.

Hauptsymptom ist die exzessive Tagesschläfrigkeit

Spezifische Symptome
bei Narkolepsie

  • Tagesschläfrigkeit
  • Kataplexie

Unspezifische Symptome

  • hypnagoge Halluzinationen
  • automatisches Verhalten
  • Schlaflähmungen
  • fragmentierter Nachtschlaf
  • REM- / Non-REM-Parasomnien

Begleiterscheinungen

  • Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen
  • einschlafbedingte Unfälle
  • Depressionen, Gewichtszunahme, Hypertonie, Kopfschmerz
  • Minderung der Lebensqualität, Arbeitsausfälle und Arbeitsplatzverlust, Frühberentung
Quelle: Mayer, Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Bei Narkolepsie-Patienten ist die Lebensqualität deutlich eingeschränkt.

Die Frequenz der Kataplexien variiert erheblich und ist abhängig von den affektiven Auslösern. Sie hält meist fünf bis 30 Sekunden an, kann aber auch bis zu 30 Minuten und länger dauern und endet schlagartig. Ein über Stunden bis Tage andauernder "Status cataplecticus" ist meist Folge eines plötzlichen Absetzens antikataplektisch wirkender Medikamente (zum Beispiel von Antidepressiva).

Bei Narkolepsie ohne Kataplexie ist die Diagnose oft schwierig zu stellen

Bei etwa zehn Prozent der Narkolepsie-Patienten fehlt die Kataplexie (sog. Narkolepsie ohne Kataplexie). Bei ihnen tritt das Symptom Tagesschläfrigkeit isoliert oder in Kombination mit einem oder mehreren fakultativen Symptomen wie fragmentierter Nachtschlaf oder Schlaflähmung auf. Hier ist die Diagnose Narkolepsie nur schwer zu stellen. In diesem Fall ergeben sich Hinweise für eine sich entwickelnde Narkolepsie durch

  • einen Multiple-Sleep-Latency-Test (Multipler Schlaflatenz-Test, MSLT) im Schlaflabor. Der MSLT ist ein standardisierter Test zur objektiven Bestimmung der Tagesmüdigkeit. Hierfür wird der Patient fünfmal tagsüber in einen abgedunkelten Raum gelegt und aufgefordert, so schnell wie möglich einzuschlafen. Registriert werden Einschlaflatenz und REM-Schlaf-Phasen. Mit diesem Test sollte bei Narkolepsie mindestens zweimal das Auftreten von verfrühtem REM-Schlaf zehn Minuten nach dem Einschlafen (Sleep Onset REM) nachgewiesen werden können. Bei Gesunden tritt selten auch nur eine einzige REM-Phase im MSLT auf.
  • einen erniedrigten Hypocretin-Wert im Liquor von < 100 pg / ml.

Nahezu jeder zweite Kranke berichtet über Schlaflähmung

Bei etwa der Hälfte der Narkolepsie-Kranken findet man häufige Schlafstadienwechsel und Weckreaktionen, teilweise liegen die Patienten dann nachts lange wach. Der gestörte Nachtschlaf ist für viele Patienten sehr quälend.

Ein weiteres Symptom, das etwa jeden fünften Patienten betrifft, ist das automatische Verhalten, das heißt die Fortführung automatischer Tätigkeiten in Schläfrigkeitsphasen. Diese Tätigkeiten werden oft fehlerhaft ausgeführt (zum Beispiel Schreiben oder Autofahren), und die Reaktion auf äußere Stimuli erfolgt verzögert.

Wahrnehmung und Erinnerungsvermögen sowie die Fähigkeit, Dauerleistungen zu vollbringen, sind bei Narkolepsie-Patienten beeinträchtigt. Im Vergleich zu Gesunden ist die geteilte und fokussierte Aufmerksamkeit herabgesetzt.

40 bis 50 Prozent der Patienten klagen zudem über Schlaflähmungen. Darunter versteht man die vorübergehende Unfähigkeit, am Übergang vom Wachen zum Schlafen (hypnagog) oder vom Schlafen zum Wachen (hypnopomp) sich zu bewegen oder zu sprechen. Eine erstmals auftretende Schlaflähmung wird von den Betroffenen als sehr bedrohlich empfunden.

Beim Einschlafen oder Erwachen erleben viele Patienten zudem hypnagoge Halluzinationen. Dies sind blande visuelle Erlebnisse, die die Umgebung mit einbeziehen. Sie können sehr lebhaft und angstbesetzt sein, zum Beispiel: Ein Tier krabbelt unter der Bettdecke am Körper hoch.

Narkolepsie-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Unfälle

Patienten empfinden die Tagesschläfrigkeit als die gravierendste Einschränkung ihres Alltags.

Daß sich die Patienten bei schweren Kataplexien selbst verletzen, ist relativ selten. Durch automatisches Verhalten oder ausgeprägte Tagesschläfrigkeit besteht ein erhöhtes Risiko für Verkehrsunfälle und andere Unfälle, zum Beispiel für Verbrennungen bei Rauchern. Gut behandelte Patienten sind fahrfähig. Nach einem Müdigkeits- oder Kataplexie-bedingten Unfall sollte das Fahren für ein Jahr verboten werden.

Verdachtsdiagnose sollte durch Polysomnographie bestätigt werden

Prinzipiell kann bei einer Narkolepsie mit Kataplexie die Diagnose klinisch gestellt werden. Aus differentialdiagnostischen Gründen sollte bei Verdacht auf eine Narkolepsie aber immer eine Untersuchung im Schlaflabor (Polysomnographie mit MSLT) erfolgen. Polysomnographisch werden der Nachweis von verkürzten Einschlaflatenzen (unter acht Minuten im Mittel aller vier bis fünf Tests) und mindestens zwei vorzeitig auftretende REM-Phasen verlangt.

Charakteristisch bei Narkolepsie: vorzeitiger REM-Schlaf
Hypnogramm einer 17jährigen Narkolepsie-Patientin
Quelle: Mayer, Grafik: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Ergebnisse einer polysomnographischen Untersuchung einschließlich Multiplem Schlaflatenz-Test (MSLT) bei einer Narkolepsie-Patientin. Die Polygraphie zeigt den fragmentierten Nachtschlaf mit häufigen Schlafstadienwechseln und Weckreaktionen. Im MSLT finden sich verkürzte Einschlafzeiten, zudem treten vorzeitig REM-Phasen auf.

Bei Patienten mit unklaren Symptomen oder fehlender Kataplexie kann der fehlende Nachweis von Hypocretin im Liquor Klarheit schaffen. Zudem ist das HLA-DR15 (human leukocyte antigen) ein Marker für Narkolepsie. Die Spezifität eines positiven HLA-DR15-Befundes liegt bei 65 Prozent, die des erniedrigten Hypocretin-Spiegels bei 85 Prozent. Sind beide Befunde vorhanden, beträgt die Spezifität etwa 95 Prozent.

Ausreichende Symptomenkontrolle meist nur mit mehreren Präparaten

Für eine erfolgreiche Behandlung ist es wichtig, daß die Ärzte die Alltagssituationen ihrer Narkolepsie-Patienten kennen. Hilfreich ist zudem, wenn die Patienten die Wirksamkeit der gewählten Therapien regelmäßig berichten und Schlafprotokolle führen.

Außer einer Pharmakotherapie werden nicht-medikamentöse Strategien empfohlen, hierzu gehören regelmäßige Schlafenszeiten, glukosearme Ernährung am Tag, Genuß von Koffein und anderen stimulierenden Getränken, Alkoholkarenz und körperliches Training.

Narkolepsie-Kranke müssen häufig mit verschiedenen Präparaten - meist Stimulantien und Antidepressiva - behandelt werden, da diese unterschiedliche Symptome beeinflussen. Nur Natriumoxybat (Xyrem®), das seit 2002 in den USA zur Behandlung bei Narkolepsie zugelassen ist und das gerade in Europa zugelassen wurde, wirkt auf alle Symptome.

In Placebo-kontrollierten Studien wurden mit diesem Medikament die exzessive Tagesschläfrigkeit vermindert, der Schlaf verbessert und die Kataplexien drastisch verringert. Vergleichsstudien haben ergeben, daß das Präparat in bezug auf die Tagesschläfrigkeit genauso gut wirksam ist wie Modafinil.

In Deutschland sind bislang drei Präparate bei Narkolepsie zugelassen: gegen die Tagesschläfrigkeit die Stimulantien Modafinil (Vigil®) und Methylphenidat (Ritalin®) und gegen Kataplexien das Antidepressivum Clomipramin (etwa Anafranil®).

Mit Stimulantien läßt sich die Tagesschläfrigkeit effizient vermindern, jedoch ist die Compliance aufgrund von Vorurteilen häufig schlecht: Die Hälfte der Patienten nimmt diese Medikamente aus Angst vor Nebenwirkungen und Suchtentwicklung nicht wie vorgeschrieben ein. Psychische Abhängigkeit ist bei Narkolepsie-Patienten jedoch bisher nicht festgestellt worden. Zur Toleranzentwicklung soll es bei 30 bis 40 Prozent kommen.

Die Compliance ist besser bei Medikamenten mit langer Halbwertszeit wie Pemolin (Tradon®) oder retardiertem Methylphenidat (Concerta®, Medikinet retard®), die nur ein- oder zweimal am Tag eingenommen werden müssen und die aufgrund gleichbleibender Plasmaspiegel oft weniger Nebenwirkungen haben als die nicht-retardierten Präparate wie Methylphenidat (Ritalin®), Fenetyllin (Captagon®) und Mazindol (Teronac®); die beiden letzteren sind über die Auslandsapotheke erhältlich.

Aufgrund der geringeren Nebenwirkungen (meist Übelkeit, Kopfschmerz, Unruhe) sollte die Therapie zunächst mit Modafinil begonnen werden. Die Patienten sollten Stimulantien in Alltagssituationen nach vorausgehender überwachter Einnahme erproben. Trotz dieser Medikamente erreichen die Patienten jedoch nie die Wachheit Gesunder.

Antidepressiva vermindern REM-Schlaf-assoziierte Symptome

Antidepressiva sind die Mittel der Wahl bei REM-Schlaf-assoziierten Symptomen wie Kataplexie, Schlaflähmung und Halluzinationen. Trizyklika sind Mittel der ersten Wahl, da für sie die meisten Erfahrungen bei Narkolepsie, wenn auch nur wenige Studien, vorliegen. Andere Antidepressiva wie Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder Monoaminoxidase-Hemmer sind bisher kaum bei Narkolepsie-Patienten geprüft worden. Da 30 bis 40 Prozent der Patienten auch unter Depressionen leiden, dürfte es kein Problem sein, Antidepressiva zu verordnen.

Trizyklische Antidepressiva unterdrücken den REM-Schlaf, hierzu werden oft nur niedrige Dosierungen benötigt. Die REM-Suppression ist minimal bei Trimipramin (etwa Stangyl®), deutlich bei Imipramin (etwa Tofranil®), Doxepin (etwa Aponal®) und Amitriptylin (etwa Saroten®), am stärksten bei Clomipramin. Nur bei Clomipramin ist sie bereits ab der ersten Nacht vollständig. Nach Absetzen der Medikation kann es mit einer Latenz von mehreren Tagen zu einem REM-Rebound mit kataplektischen Symptomen kommen.

Hypnotika sind nur in Ausnahmefällen bei therapierefraktären Schlafstörungen zu empfehlen - bevorzugt wird hier Triazolam (Halcion®) eingesetzt.

FAZIT

Die Narkolepsie kann abhängig vom Schweregrad der Symptomatik eine stark beeinträchtigende Erkrankung sein, die lebenslang anhält. Wegen der schwerwiegenden psychosozialen Beeinträchtigung ist eine Früherkennung sehr wichtig. Zur eindeutigen Diagnostik ist immer eine Untersuchung im Schlaflabor erforderlich. Die Therapie sollte bei fehlendem Ansprechen auf die Standardpräparate in Zusammenarbeit mit einem schlafmedizinisch erfahrenen Arzt erfolgen.

Prof. Dr. Geert Mayer, Hephata Klinik, Schimmelpfengstr. 2, 34613 Treysa, Tel.: 06691 / 2733, Fax: 2823, E-Mail: geert.mayer@hephata.com

Die richtige Diagnose wird häufig erst spät gestellt

Die Narkolepsie ist eine seltene Schlaf-Wach-Störung mit einer Prävalenz von 26 - 50 / 100 000, in Deutschland leben bis zu 40 000 Erkrankte.

Diese Störung kann in jedem Alter auftreten, jedoch ist die Erkrankungshäufigkeit zwischen dem 15. und 25. Lebensjahr sowie zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr am größten. Etwa 20 Prozent der Patienten sind vor ihrem zehnten Lebensjahr betroffen.

Die Narkolepsie beginnt meist langsam und bleibt lebenslang bestehen. Ihre psychosozialen Auswirkungen können abhängig vom Schweregrad zu Erwerbsunfähigkeit und Frühberentung führen. Obwohl die Symptome einfach zu erkennen sind, wird die Erkrankung oft erst Jahre nach ihrer Erstmanifestation diagnostiziert. Besonders bei Kindern wird sie häufig als Epilepsie oder hyperkinetisches Syndrom fehlgedeutet. (Mayer)

Narkolepsie beruht wohl auf Hypocretin-Mangel

Ursache der Narkolepsie ist nach heutigem Verständnis ein Mangel an Hypocretin-haltigen Neuronen im Gehirn.

Bei Hypocretinen handelt es sich um Neuropeptide, die wahrscheinlich ausschließlich im lateralen Hypothalamus produziert werden. Hypocretin-Neuronen projizieren in mehrere Gehirnregionen einschließlich verschiedener Hirnstammregionen, die an der Schlafregulation beteiligt sind.

Im Hypothalamus toter Narkolepsie-Patienten konnte gezeigt werden, daß mehr als 80 Prozent der Hypocretin-haltigen Neuronen fehlen. Man nimmt an, daß diese Neuronen durch einen Autoimmunprozeß zerstört werden; dieser ist allerdings noch nicht nachgewiesen worden.

Niedrige Hypocretin-Spiegel im Liquor (< 100 pg / ml) scheinen für die Narkolepsie mit Kataplexie charakteristisch zu sein. (Mayer)

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