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Ärzte Zeitung online, 13.06.2018

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Mavenclad®– nachhaltige Wirksamkeit mit Kurzzeittherapie bei aktiver MS

Cladribin-Tabletten (Mavenclad®) von Merck führen bei Patienten mit hochaktiver, schubförmiger Multipler Sklerose (MS) bei Einnahme an nur 20 Tagen innerhalb der ersten zwei Jahre zu einer lange anhaltenden Kontrolle der Krankheitsaktivität über vier Jahre. Somit ist auch eine mittel- bis langfristige Familienplanung möglich.

Mavenclad®– nachhaltige Wirksamkeit mit Kurzzeittherapie bei aktiver MS

Cladribin induziert die Apoptose in ruhenden und sich teilenden T- und B-Zellen. Die nachhaltige Wirkung basiert vermutlich auf Veränderungen im Lymphozytenmuster.

© Merck

In der Behandlung der schubförmigen MS besteht immer noch ein großer Bedarf an verlaufsmodifizierenden Therapien, die die Krankheitsaktivität bei einfacher oraler Anwendung und geringen unerwünschten Wirkungen nachhaltig verhindern können. Für die der MS zugrunde liegenden Entzündungsprozesse sind nach heutigem Kenntnisstand hauptsächlich autoreaktive T- und B-Lymphozyten verantwortlich.

Cladribin-Tabletten (Mavenclad®) von Merck sind das erste orale Arzneimittel, das bei MS-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität mit nur zwei kurzen Einnahmephasen von jeweils maximal zehn Tagen im Abstand von einem Jahr eine lange anhaltende klinische Wirkung ermöglicht. Die Wirksamkeit geht weit über die Dauer der Einnahmephasen hinaus und reduziert auf diese Weise sowohl die Behinderungsprogression als auch die jährliche Schubrate sowie die kernspintomografisch messbare Krankheitsaktivität.

Das Medikament ist seit September 2017 in Deutschland erhältlich. Es ist zugelassen zur Behandlung von therapienaiven und vorbehandelten erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger MS, definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.

Schubrate mehr als halbiert

Die Zulassung des Medikaments basiert auf einem umfangreichen Studienprogramm. In der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie CLARITY bei insgesamt 1326 Patienten mit schubförmig remittierender MS führten Cladribin-Tabletten in der zugelassenen kumulativen Dosis von 3,5 mg/kg Körpergewicht (KG) über zwei Jahre (1,75 mg/kg KG/Jahr) im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduktion der jährlichen Schubrate innerhalb von zwei Jahren (primärer Endpunkt) um 58 Prozent (0,14 versus 0,33; p < 0,001). Das Risiko einer nach sechs Monaten bestätigten Behinderungsprogression nahm in der Verumgruppe im Vergleich zum Placeboarm um 47 Prozent ab (p = 0,0016). Eine Subgruppenanalyse ergab einen konsistenten Nutzen in allen untersuchten Gruppen.

Cladribin wirkt nachhaltig auf T- und B-Zellen

Cladribin ist ein Desoxyadenosin-Analogon und fungiert als Prodrug. Nach Aufnahme in die Zielzellen über Purinnukleosid-Transporterproteine wird es in aktiviertes Cladribin (Cladribin-Triphosphat) umgewandelt. Die Aktivierung erfolgt vornehmlich in den Lymphozyten.

Aktiviertes Cladribin inhibiert die DNA-Synthese und induziert die Apoptose. Dadurch kommt es zu einer gezielten, passageren Reduktion von ruhenden und sich teilenden T- und B-Zellen in der Peripherie und im ZNS. Auf die moderate Reduktion der Lymphozytenzahlen folgt eine zeitnahe Repopulation, jedoch ohne überschießende Immunantwort. Zugleich verschiebt Cladribin das Zytokinprofil von proinflammatorischen Zytokinen in Richtung antiinflammatorische Zytokine.

Damit adressiert der Wirkstoff alle relevanten Faktoren der MS-Pathogenese bei nur geringen Effekten auf andere Immunzellen. Die angeborene Immunabwehr wird kaum beeinträchtigt, und die damit verbundenen Abwehrfunktionen bleiben weitestgehend aufrechterhalten.

Patienten mit hoher Krankheitsaktivität profitierten besonders von der Therapie mit Cladribin-Tabletten: Bei ihnen betrug die relative Reduktion der jährlichen Schubrate gegenüber Placebo 67 Prozent und die einer sechsmonatigen Behinderungsprogression 82 Prozent (je p < 0,0001).

Die ausgeprägte Wirksamkeit von Cladribin-Tabletten bestätigte sich auch in den MRT-Befunden: Die Zahl der Gadolinium-anreichernden (Gd+) T1-Läsionen wurde im Vergleich zu Placebo signifikant um 85,7 Prozent und die Zahl der neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen um 73,4 Prozent gesenkt (je p < 0,001). Bei fast der Hälfte (47 Prozent) der Patienten war über zwei Jahre hinweg kein Hinweis auf eine klinische oder kernspintomografisch messbare Krankheitsaktivität nachweisbar, in der Placebogruppe war dies lediglich bei 17 Prozent der Fall (p < 0,001).

Anhaltender Effekt über vier Jahre

Die Effekte der Therapie mit Cladribin-Tabletten hielten in der randomisierten, verblindeten zweijährigen Anschlussstudie CLARITY-EXTENSION weiter an – auch ohne erneute Behandlung in den Jahren 3 und 4. Bei drei Viertel der Patienten, die in der CLARITY-Studie CladribinTabletten (3,5 mg/kg KG) erhalten hatten, traten in der Extensionsstudie keine neuen T1-Läsionen auf.

Günstiges Sicherheitsprofil

Die Behandlung mit Cladribin-Tabletten weist ein gut charakterisiertes Sicherheitsprofil auf. Häufigste unerwünschte, mit dem Wirkmechanismus assoziierte Ereignisse waren Lymphopenien, die meistens mild bis moderat ausgeprägt waren, und Herpes-zoster-Episoden. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren insgesamt selten.

Außerdem fand sich im Vergleich zu anderen verlaufsmodifizierenden MS-Medikamenten kein Hinweis auf eine erhöhte Rate maligner Erkrankungen. Die gepoolten Sicherheitsanalysen ergaben über einen Zeitraum von acht Jahren eine Malignitätsinzidenz pro 100 Patientenjahren von 0,293 für Cladribin-Tabletten gegenüber 0,148 für Placebo. Die Inzidenz maligner Erkrankungen blieb im Verumarm nachweislich konstant und erhöhte sich im Laufe der Zeit nicht – im Gegensatz zum Placeboarm.

Aufgrund der beiden kurzen oralen Behandlungsphasen von jeweils zehn Tagen in den ersten zwei Jahren und der über die Therapiephase hinausgehenden, lange anhaltenden hohen Wirksamkeit bietet die Behandlung mit Cladribin-Tabletten Patienten mit hochaktiver MS auch eine Perspektive für die mittel- und langfristige Familienplanung. Bei weiblichen und auch bei männlichen Patienten muss eine zuverlässige Verhütung während der Behandlungsphase und mindestens sechs Monate nach Einnahme der letzten Dosis gewährleistet sein. Bei Schwangeren ist das Arzneimittel kontraindiziert. (aam)

Das Unternehmen Merck

Tradition und Moderne aus Darmstadt

Branche: Das älteste Pharma- und Chemieunternehmen der Welt feiert in diesem Jahr 350-jähriges Bestehen. Die Gründerfamilie ist auch heute noch im Besitz der Aktienmehrheit. Die drei Sparten: Verschreibungspflichtige, sowohl rekombinante als auch chemische Arzneimittel ("Healthcare"), Laborprodukte und -dienstleistungen ("Life Science") sowie Flüssigkristalle ("Performance Materials"). Weltweit sind für Merck rund 50.000 Mitarbeiter tätig. Portfolioschwerpunkte im Pharmageschäft sind Krebs, MS und Fertilitätskontrolle. Das OTC-Geschäft wurde kürzlich an den US-Konsumgüterkonzern Procter & Gamble abgegeben.

Umsatz und Gewinn: 2017 stieg der Umsatz um zwei Prozent auf 15,3 Milliarden Euro. Das Betriebsergebnis (EBIT) verbesserte sich um knapp ein Prozent auf 2,5 Milliarden Euro. Dank eines Steuerertrages erhöhte sich der Nettogewinn um 60 Prozent auf 2,6 Milliarden Euro.

F&E-Ausgaben: Für Forschung und Entwicklung gab das Darmstädter Traditionshaus 2017 rund 2,1 Milliarden Euro aus und damit etwa acht Prozent mehr als im Vorjahr.

Pipeline: 33 klinische Projekte über sämtliche Testphasen hinweg hat Merck derzeit in Arbeit. Die mit Abstand meisten Projekte finden zu den Anwendungsgebieten Onkologie und Immunologie statt. Wichtigster Produktkandidat ist der Checkpoint-Inhibitor Avelumab, den Merck in Allianz mit Pfizer entwickelt. Erste Zulassungen liegen für den Anti-PD-L1-Antikörper bereits vor, so in Europa gegen metastasiertes Merkelzellkarzinom und in den USA gegen Tumoren im Harntrakt. Aktuell wird die Wirksamkeit gegen weitere Tumorarten geprüft. In der fortgeschrittenen Phase III laufen Versuche mit Avelumab unter anderem gegen nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Magenkrebs, platinresistentes Ovarialkarzinom, Urothelkarzinom oder Nierenzellkarzinom. (cw)

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