Lipidsenkung: "Je niedriger, um so besser" gilt auch nach Herzinfarkt

Die Lipidsenkung mit Statinen senkt bei KHK-Patienten die Rate der kardiovaskulären Ereignisse. In mehreren Studien sind in jüngster Zeit Statin-Regime von unterschiedlicher cholesterinsenkender Intensität verglichen worden. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sprechen dafür, daß die stärkere Senkung des LDL-Cholesterins auch mit einer stärkeren Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen assoziiert ist. Im Einklang damit stehen die aktuellen Daten der in Dallas vorgestellten IDEAL-Studie. Sie stützen das Konzept der möglichst starken Cholesterinsenkung ("the lower, the better") speziell in der Phase nach Myokardinfarkt.

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Peter Overbeck

Wie tief muß das LDL-Cholesterin gesenkt werden, um das Höchstmaß an vorbeugender Wirkung auf Herzinfarkt und Schlaganfall zu erzielen? Ist die präventive Wirkung bei einem LDL-Cholesterin-Zielwert von 70, 60 oder gar erst 50 mg / dl ausgereizt?

Eine eindeutige Antwort läßt sich auf diese Frage noch nicht geben. Soviel aber läßt sich heute schon sagen: Mit dem Erreichen der derzeit empfohlenen Zielwerte für die Sekundärprävention (100 mg / dl) ist das präventive Potential der Lipidsenkung mit Statinen wohl noch nicht voll ausgeschöpft. Nach Ergebnissen jüngst abgeschlossener Studien ist "mehr drin".

Beispiel PROVE-IT/TIMI-22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy). In dieser Studie sollte eigentlich die äquivalente Wirksamkeit einer konventionell dosierten (40 mg Pravastatin) und einer hoch dosierten Statintherapie (80 mg Atorvastatin) in der Sekundärprävention nach akutem Koronarsyndrom bewiesen werden.

Ergebnis war aber, daß die intensivere Lipidsenkung mit Atorvastatin (erreichte LDL-Spiegel: 62 mg/dl versus 95 mg / dl) die Rate kardiovaskulärer Ereignisse signifikant um 16 Prozent stärker reduzierte als die konventionelle Therapie.

LDL-Cholesterinwert von 70 mg /dl als "optionales Ziel" empfohlen

Auch in der TNT-Studie (Treating to New Targets) ging es - diesmal bei Patienten mit stabiler KHK - um die relative Effizienz der Prävention durch intensive (mit 80 mg Atorvastatin) oder konventionelle Lipidsenkung (mit 10 mg Atorvastatin).

Ergebnisse der IDEAL-Studie

  • Reduktion schwerwiegender Koronarereignisse um 11 % (p = 0,07)
  • Reduktion nichttödlicher Herzinfarkte um 17 % (p = 0,02)
  • Reduktion schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse um 13 % (p = 0,02)
  • Reduktion jeglicher KHK-Ereignisse um 16 % (p < 0,0001)
  • Reduktion jeglicher kardiovaskulärer Ereignisse um 16 Prozent (p < 0,0001)

Wie in PROVE-IT erwies sich auch in der TNT-Studie das die stärkere LDL-Cholesterinsenkung bewirkende Atorvastatin-Regime (erreichte LDL-Spiegel: 77 mg / dl versus 101 mg / dl) als signifikant effektiver. Die damit zusätzlich im Vergleich zur konventionell dosierten Therapie erreichte Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse betrug 22 Prozent.

Auf der Basis von Studien wie PROVE-IT haben die kardiologischen Fachgesellschaften in den USA (AHA, ACC) in ihren 2003 aktualisierten Leitlinien als "optionales Ziel" bei Hochrisiko-Patienten eine Senkung des LDL-Cholesterins auf Werte um oder unter 70 mg / dl empfohlen. Diese Empfehlung ist aufgrund der noch limitierten Studiendaten bewußt vorsichtig formuliert worden.

Mit der IDEAL-Studie (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) ist die eine aggressive Lipidsenkung stützende Datenbasis nun solider geworden. Initiator dieser Studie ist eine Forschergruppe um Professor Terje Pedersen aus Oslo, der in der Statin-Forschung kein Unbekannter ist.

Am selben Ort der Präsentation der IDEAL-Ergebnisse - nämlich in Dallas - hat er 1994 mit der 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) die erste große Endpunktstudie zum Nutzen einer Statin-Therapie vorgestellt. Damit begann eine neue Ära in der Lipidtherapie.

Die IDEAL-Studie knüpft unmittelbar an die 4S-Studie an. 4S hat bekanntlich ergeben, daß eine Senkung des LDL-Cholesterins um 35 Prozent mit Simvastatin (20 bis 40 mg / Tag) die Gesamtsterblichkeit bei Postinfarkt-Patienten mit Hypercholesterinämie um 30 Prozent verringerte.

IDEAL geht einen Schritt weiter. Am Beginn dieser Studie stand die Frage, ob es zur inzwischen als Standard etablierten Postinfarkt-Behandlung mit Simvastatin eine noch wirksamere Alternative gibt. Als Kandidat zog Pedersens Team Atorvastatin in hoher Dosierung in Betracht.

In der IDEAL-Studie sind 8888 Patienten im Mittel 4,8 Jahre lang entweder mit dem "4S-Regime" (Simvastatin 20 mg, bei Bedarf 40 mg / Tag) oder Atorvastatin (80 mg / Tag) behandelt worden. Ein wichtiger Unterschied zu 4S: In IDEAL hatten drei Viertel aller Studienteilnehmer schon vor Eintritt in die Studie eine Behandlung mit Statinen - jeder zweite davon mit Simvastatin - erhalten.

Erreichte LDL-Cholesterinwerte lagen bei 81 mg / dl und 104 mg / dl

Entsprechend der unterschiedlichen lipidsenkenden Potenz beider Regime wurde das LDL-Cholesterin in der Simvastatin-Gruppe auf einen mittleren Wert von 104 mg / dl und in der Atorvastatin-Gruppe auf 81 mg / dl gesenkt.

Primäres Zielkriterium für die Effizienz war der kombinierte Endpunkt der Koronarereignisse (Koronartod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, überlebter Herzstillstand). Die Rate dieser primären Endpunktereignisse war in der Atorvastatin-Gruppe um elf Prozent niedriger als in der Simvastatin-Gruppe (9,3 versus 10,4 Prozent) - ein Unterschied, der sich als nicht signifikant erwies.

Allerdings wurde die Inzidenz des nicht tödlichen Myokardinfarktes - eine der drei Komponenten des primären Endpunkts - durch Atorvastatin signifikant um 17 Prozent gesenkt (von 7,0 auf 6,2 Prozent).

In den sekundären kombinierten Endpunkten spiegelte sich ein deutlicherer Vorteil der intensiveren Lipidsenkung mit Atorvastatin wider, berichtete Pedersen. So war die Rate der schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse (primäre Endpunktereignisse plus Schlaganfall) signifikant um 13 Prozent niedriger als in der Simvastatin-Gruppe (12,0 versus 13,7 Prozent).

Und auch die Senkung der Rate aller aufgetretenen KHK-Ereignisse (primäre Endpunktereignisse plus instabile Angina pectoris und koronare Revaskularisation) um 16 Prozent erwies sich als signifikant (26,5 versus 30,8 Prozent).

Die Raten für Gesamt- und kardiovaskulär bedingte Mortalität unterschieden sich in beiden BehandlungsGruppen nicht. Allerdings war die Teststärke von IDEAL nicht darauf bemessen, Unterschiede in der Wirkung auf die Sterblichkeit aufdecken zu können.

Den durch intensivere Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin im Vergleich zur Simvastatin-Therapie erreichbaren Zusatznutzen veranschaulichte Pedersen auf Basis der IDEAL-Daten mit folgenden Zahlen: Werden 1000 Patienten mit Myokardinfarkt fünf Jahre lang mit Atorvastatin behandelt, lassen sich über den Effekt einer lipidsenkenden Standardtherapie hinaus weitere 68 kardiovaskuläre Ereignisse verhindern.

Dabei erwies sich die Therapie mit Atorvastatin auch in der hohen Dosierung als sicher: Weder ein Anstieg der nicht kardiovaskulär bedingten Mortalität noch eine Zunahme schwerwiegender unerwünschter Wirkungen mußte als Preis für den Zusatznutzen in Kauf genommen werden.

Auch wenn der Unterschied im primären kombinierten Studienendpunkt geringer als erwartet ausfiel, sieht Pedersen in den mit den vorangegangenen Studien in Einklang stehenden IDEAL-Ergebnissen einen weiteren Baustein, der das Konzept der intensiven Lipidsenkung nun noch stärker stützt.

Der norwegische Studienleiter wies darauf hin, daß die IDEAL-Studie nach PROVE-IT und TNT zusätzliche Belege dafür liefert, daß bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko das LDL-Cholesterin möglichst stark gesenkt werden sollte, um die bestmögliche präventive Wirkung zu erzielen.

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