100 Jahre Insulin – eine Arznei zum Überleben

Neu-Isenburg. „Nach Produktion eines Extrakts, das die konzentrierte interne Sekretion des Pankreas darzustellen scheint, sowie dem Nachweis seiner physiologischen Aktivität und der relativ geringen Toxizität in Tieren präsentieren wir einen vorläufigen Bericht über die pharmakologische Aktivität dieses Extrakts beim Diabetes mellitus des Menschen.“

Mit diesem Satz verkündeten vor knapp 100 Jahren Frederick Banting (1891–1941) und Charles Best (1899–1978) aus Kanada einen Durchbruch (CMAJ 1922; 12(3):141–146). Einen Durchbruch vor allem für jene Menschen, deren Diabetes damals tödlich war, ein Ergebnis, basierend auf jahrzehntelanger Arbeit vieler Ärzte und Wissenschaftler weltweit.

Seit den Versuchen Josef von Merings und Oskar Minkowskis im Jahre 1889 war klar, dass die Bauchspeicheldrüse etwas produziert, das den Blutzucker und die Glukosurie reduziert. Doch es brauchte noch einmal drei Jahrzehnte, um einen sterilen und konzentrierten Extrakt herzustellen, der subkutan injiziert werden konnte. Das war 1921 endlich gelungen.

Fortschritt schwer in Worte zu fassen

Am 2. Dezember 1921 wurde am General Hospital in Toronto ein 14-jähriger Junge mit seit über zwei Jahren bekanntem juvenilen Diabetes aufgenommen. Sein Allgemeinzustand war schlecht: Er wog keine 30 kg mehr, war psychomotorisch verlangsamt, antriebslos, sein Atem roch stark nach Azeton und er verlor täglich drei bis fünf Liter Urin.

Unter einer Diät von 450 kcal pro Tag verschlechterte sich der Zustand weiter. Ab 23. Januar 1922 erhielt er täglich konzentrierte Dosen des Pankreasextrakts von Banting und Best injiziert. Daraufhin nahmen die Glukos- und Ketonurie drastisch ab und sein Zustand verbesserte sich in bemerkenswerter Weise.

Ähnliches beobachteten Banting und Best bei sechs weiteren Patienten. „Es ist schwer in Worte zu fassen, was ‚klinische Verbesserung‘ [für die Patienten] bedeutet“, schrieben sie in dem ansonsten nüchtern gehaltenen Bericht. Es müssen für alle Beteiligten hochemotionale Momente gewesen sein zu sehen, wie die Therapie den Todgeweihten wieder Leben einhauchte: Das Hautbild besserte sich, der Augenglanz, die körperliche wie geistige Lebenskraft kehrten ebenso zurück, wie „der Wunsch die Muskeln zu benutzen“.

Ein weiter Weg

Seit diese ersten Pankreasextrakte injiziert wurden, hat die Entwicklung des Medikamentes Insulin einen weiten Weg zurückgelegt: Die ersten industriell hergestellten Präparate basierten auf Rinder- und Schweine-Insulin. Abgesehen von den Unterschieden in der Proteinstruktur im Vergleich zum körpereigenen Insulin des Menschen hatten die tierischen Insuline den Nachteil, dass die Patienten Insulin-Antikörper entwickelten. Sie schränkten die Hormonwirkungen ein. Hinzu kamen lokale allergische Reaktionen und ausgeprägte Lipodystrophien an den Injektionsstellen.

„Nach der Etablierung von gentechnisch hergestelltem Humaninsulin Mitte der 1980er-Jahre besserten sich die Verträglichkeit und der Reinheitsgrad der Insuline rasant“, berichtet Dr. Cornelia Jaursch-Hancke aus Wiesbaden in einem Beitrag aus Anlass des Jubiläums (InFo Diabetologie 2021;15:32–34).

Nicht nur entsprach die Aminosäuresequenz dieses mithilfe von Bakterien oder Hefen hergestellten Insulins exakt dem Insulin der menschlichen Bauchspeicheldrüse. Das Humaninsulin konnte nun endlich auch in unbegrenzter Menge hergestellt werden.

Einen Nachteil des Normalinsulins ist seine kurze Wirkdauer von etwa 4 bis 6 Stunden. Dieses Problem hatte der dänische Pharmakologe Hans Christian Hagedorn bereits 1936 mit der Kopplung des Normalinsulins an Protamin überwunden. Die Wirkung von NPH (Neutral-Protamin-Hagedorn)-Insulinen hält, je nach Dosis, 12 bis 16 Stunden an.

Bis heute empfehlen einige Fachgesellschaften NPH-Insulin als langwirksames Insulin, unter anderem wegen der langjährigen Erfahrungen, des geringen Hypoglykämie-Risikos und der geringen Gewichtszunahme. Mehrere internistische Fachgesellschaften und vor allem Diabetologen machen jedoch auf die Gefahr einer unzureichenden Durchmischung der Suspension vor Injektion aufmerksam, was die Wirksamkeit verändern kann. Sie verweisen auf Vorzüge der lang- und kurzwirksamen Insulinanaloga.

Standard sind heute Analoginsuline

Insulinanaloga sind modifizierte Abkömmlinge des Humaninsulins. Sie sollen helfen, die bei Gesunden binnen Sekunden eintretenden Insulineffekte zu imitieren. Das schnelle An- und Abfluten kurzwirksamer Analoginsuline wird durch Austausch einzelner Aminosäuren erreicht, durch Zusatz von Vitamin B3 sowie bei ultraschnellen Insulinen durch Zusatz der Hilfsstoffe Citrat und Treprostinil.

Langwirksame Analoginsuline wirken dagegen über 20, 30 oder sogar über 40 Stunden. Hypoglykämien, vor allem nachts, kommen im Vergleich zu NPH-Insulin seltener vor. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) spricht sich wegen des flachen Wirkprofils, der tageszeitlich flexiblen Injektion und des vergleichsweise stabileren Glukoseprofils für langwirksame Analoginsuline aus.

Anfängliche Sicherheitsbedenken in Bezug auf Analoginsuline, besonders einer möglichen Karzinogenität, hätten sich bis heute nicht bestätigt, betont Jaursch-Hancke in ihrem Beitrag. „Inzwischen sind die Analoginsuline über 20 Jahre auf dem Markt und haben Humaninsulin und NPH-Insuline fast völlig verdrängt.“

Sowohl bei Typ-1- wie auch bei Typ-2-Diabetes sind heute sowohl Humaninsuline als auch kurz- und langwirksame Insulinanaloga zugelassen, hinzukommen die Mischinsuline für erwachsene Patienten. Die unterschiedlichen Wirkprofile dieser Insuline lassen sich entsprechend der individuellen Lebensgewohnheiten der Patienten nutzen. Mit Blick auf Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität ergaben sich in einer großen Kohortenstudie keine Unterschiede zwischen Patienten, die Human- oder Analoginsuline angewendet haben (JAMA Netw Open. 2020; 3: e1918554).

Blick in die Zukunft

Und was bringt die Zukunft? Noch schnellere Analoginsuline seien in der Pipeline ebenso wie ein nur einmal wöchentlich zu injizierendes Basalinsulin, kündigt Jaursch-Hancke an. Der Traum von Insulin, das nicht gespritzt werden muss – erinnert sei an die Versuche mit inhalierbarem Insulin – ist noch nicht ausgeträumt: In den USA wird an oral einzunehmenden Insulinkapseln geforscht.

Zunehmend bedeutsam wird das „Wie“ der Insulinanwendung. Standard bei Typ-1-Diabetes ist heute die intensivierte Insulintherapie mit einem langwirksamen Basalinsulin und mindestens drei Bolusinjektionen pro Tag. Insulinpumpen verbreiten sich zunehmend. Automatisierte Langzeitglukosemessung in Kombination mit automatisierten Insulingaben sind in greifbare Nähe gerückt, Stichwort: Closed-loop-/Automatisierte Insulindosierungs (AID)-Systeme. Vier von fünf Diabetologen sind der Ansicht, dass sich AID binnen fünf Jahren durchsetzen werden.

Bei Typ-2-Diabetes rückt durch die Einführung neuer Antidiabetika wie den SGLT-2-Hemmern und den GLP-1-Rezeptoragonisten die Insulintherapie im Algorithmus etwas nach hinten. Erst nach Versagen oder bei Unverträglichkeit dieser Strategien wird die Indikation gestellt. Der Einstieg besteht in der Kombination von Insulin mit oralen Antidiabetika oder GLP-1-Agonisten.

Kombiniert mit neuen Antidiabetika

Interessanterweise sind die neuen Antidiabetika zunehmend auch für Patienten mit Typ-1-Diabetes interessant, weil diese ebenfalls Facetten eines Typ-2-Diabetes sowie ein metabolisches Syndrom entwickeln können. Viele Patienten erreichen ihr Therapieziel nicht.

Deshalb werden für Typ-1-Diabetes ebenfalls Kombinationen aus Insulintherapie mit entweder GLP-1-Agonisten oder SGLT-2-Inhibitoren diskutiert. Theoretische Argumente dafür sind die Stimulation der Glukagonsekretion mit Hypoglykämieschutz, die verlangsamte Magenentleerung mit Reduktion von Blutzuckerspitzen sowie günstige Effekte auf Blutdruck und Körpergewicht (Diabetologe 2021; online 28. Juli).

Unterm Strich dürfte die Entdeckung des Insulins vor 100 Jahren Millionen Menschen das Leben gerettet, die Lebensqualität bewahrt oder wiederhergestellt haben. Die Lebenserwartung von Menschen mit Typ-1-Diabetes liegt heute nahe dem Bevölkerungsdurchschnitt. Auch bei Typ-2-Diabetes bleibt Insulin vorerst unverzichtbar.