Proof of Concept

CAR-T-Zellen in vivo erzeugt

Mit Genfähren programmierten Forscher T-Zellen im Körper von Mäusen zu CAR-T-Zellen um.

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LANGEN. Forschern des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) ist es im Tierversuch gelungen, CAR-T-Zellen direkt im Organismus zu erzeugen (EMBO Mol Med 2018; online 17. September).

Kürzlich erhielten zwei CAR-T-Zelltherapeutika die Marktzulassung der Europäischen Kommission, erinnert das PEI in einer Mitteilung. Sie bieten bestimmten Leukämiepatienten, bei denen andere Therapien versagt haben, wirksame Therapieoptionen.

Die Herstellung der CAR-Zelltherapeutika, die aus genetisch veränderten Immunzellen des Patienten bestehen, ist allerdings aufwendig: Die T-Zellen werden dem Patienten entnommen, außerhalb des Körpers gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) versehen, vermehrt und demselben Patienten reinfundiert.

Der Antigenrezeptor passt bei den zugelassenen Medikamenten genau zum CD19-positiven Antigen auf den Krebszellen. Durch das Bestücken mit dem chimären Antigenrezeptor wird es den Immunzellen jetzt möglich, die Krebszellen zu erkennen und abzutöten.

Den PEI-Forschern ist es gelungen, diese genetische Modifikation humaner T-Zellen in vivo vorzunehmen. Entscheidend für diesen Erfolg waren speziell modifizierte lentivirale Vektorpartikel (Genfähren), die das CAR-Gen ausschließlich in die für die Tumorabwehr zuständigen T-Zell-Subtypen übertrugen.

Mäusen menschliche Blutzellen verabreicht

Für ihren Nachweis nutzten die Forscher Mäuse, die vorher menschliche Blutzellen erhalten hatten. Eine intravenöse Injektion mit den Vektorpartikeln reichte aus, um so viele CAR-T-Zellen in vivo zur erzeugen, dass sie im Blut und in Lymphorganen der Tiere nachweisbar waren.

Diese in vivo erzeugten CAR-T-Zellen vermehrten sich zudem wie gewünscht bei Kontakt mit dem Antigen und eliminierten CD19-positive Zellen. Wie in der klinischen Anwendung von CAR-T-Zellen beobachtet, kam es bei einigen Tieren zu einem Zytokinsturm und zu neurologischen Ausfällen.

Dies sei der erste Nachweis – Proof of Concept –, dass sich gezielt humane zytotoxische T-Zellen in vivo zu CAR-T-Zellen reprogrammieren lassen und die gewünschten Zielzellen abtöten können, so das PEI.

Die Konsequenzen dieses Ergebnisses seien vielfältig: Das beschriebene Tiermodell wird die Erforschung der Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie erleichtern.

Die Technologie der genetischen in-vivo-Modifikation von T-Zellen kann auch in anderen Feldern der Immuntherapie verwendet werden und schließlich bilden die Resultate die Grundlage dafür, die CAR-T-Zelltherapie von einer individualisierten in eine universell anwendbare Therapieform überführen zu können. (eb)

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