Die kritisierten Methoden des IQWiG

Der Abschlussbericht des IQWiG sieht bislang keine Belege für einen Vorteil der Insulinanaloga gegenüber Humaninsulin. Kritiker sehen das anders: Sowohl in Einzelstudien als auch in einer Metaanalyse von individuellen Patientendaten gebe es zum Beispiel eindeutige Beweise, dass Patienten bei Therapie mit Insulinanaloga im Vergleich zu Humaninsulin deutlich weniger Hypoglykämien hätten (wir berichteten).

Studienergebnisse werden mathematisch korrigiert

Die unterschiedliche Wertung der Daten beruht darauf, dass das IQWiG die Studienergebnisse mathematisch korrigiert. Damit solle eine mögliche Verzerrung der Ergebnisse reduziert werden, sagt Dr. Tim Heise vom Profil Institut für Stoffwechselforschung in Neuss. Er kritisiert in einem Gutachten, dass das Korrektur-Verfahren seines Wissens bisher in dieser Form noch nicht angewendet worden sei und von den Erfindern der Methode dafür auch nicht propagiert werde.

Heise hat nach eigenen Angaben das Gutachten zum IQWiG-Bericht auf Anfrage von Novo Nordisk angefertigt, ohne dass dafür ein Honorar gezahlt worden sei. Er erläutert darin die Vorgehensweise des IQWiG zum Beispiel anhand der Studie NN304-1337. In der Studie, die die diskutierten Daten liefert, waren über 400 Typ-2-Patienten sechs Monate lang zusätzlich zu Metformin mit Insulin detemir oder NPH-Insulin behandelt worden. Bei Therapie mit dem Analogon hatten 8,1 Prozent der Patienten mindestens eine Hypoglykämie, bei Therapie mit dem Humaninsulin waren es 16,5 Prozent. Hieraus wurde berechnet, dass das Risiko für Hypoglykämien bei der Therapie mit dem Analogon nur 0,43-fach so hoch ist wie in der Gruppe mit Humaninsulin. Statistiker sprechen hier von einer odds-ratio von 0,43. Gäbe es in beiden Gruppen gleich viele Hypoglykämien, dann wäre das Risiko in der Analoga-Gruppe genauso hoch (1-fach) wie in der NPH-Gruppe und die odds-ratio wäre genau 1.

Wichtig ist jetzt die mögliche statistische Schwankungsbreite der odds-ratio bei der Vermeidung von Hypoglykämien: Sie liegt in der obigen Studie zwischen 0,23 und 0,79. Das heißt, im günstigsten Fall gäbe es nach den Daten mit dem Analogon im Vergleich nur 0,23-mal so viele Hypoglykämien, im ungünstigsten Fall 0,79-mal so viele. Da auch diese beiden Ergebnisse deutlich unter dem Wert 1 liegen, ist das Resultat der Studie aus Sicht der IQWiG-Kritiker ein eindeutiger Beweis für die Überlegenheit des Analogons beim Kriterium Hypoglykämien.

Das IQWiG geht aber davon aus, dass die Ergebnisse verzerrt sind, und es legt deshalb die Messlatte höher an, weil die Studie nicht verblindet ist. Die Patienten wussten also, welches der beiden Mittel sie bekamen. Wer aber ein modernes Medikament erhält, könnte sich besser behandelt wähnen und deshalb schon weniger Hypoglykämien verspüren. Deshalb verschiebt das IQWiG die Messlatte für die Odds-ratio von 1 auf 0,75: Das heißt, jede bis zu 25 Prozent verringerte Rate von Hypoglykämien in der Analoga-Gruppe wird als Verzerrungs-Effekt nicht anerkannt. Die odds-ratio der Studie liegt zwar mit 0,43 deutlich darunter, aber der ungünstigste Wert der Schwankungsbreite liegt mit 0,79 etwas über der Messlatte. Aus einem klaren Beleg wird so ein "Hinweis" mit statistischen Restzweifeln, der dann im Fazit des IQWiG-Berichts nicht berücksichtigt wird.

Verfahren ist nicht zur Korrektur vorgesehen

Das vom IQWiG gewählte Verfahren zur mathematischen Korrektur der Ergebnisse wurde vergangenes Jahr im "British Medical Journal" beschrieben (336, 2008, 601). Forscher hatten in dieser Arbeit zwar herausgefunden, dass sich in unverblindeten Studien die Ergebnisse verschieben können und so falsche Resultate möglich sind. Die Wissenschaftler merken aber an, dass das Ausmaß der Verzerrung von Studie zu Studie stark schwankt und dass sich daher keine methodische Vorgehensweise aus der Arbeit ableiten lässt.

Verbesserungen bis 25 Prozent werden ignoriert.

Hinzu kommt, dass die Erfinder der Methode eine Ergebnis-Verzerrung nur in Studien mit subjektiven Endpunkten - dazu gehören etwa Patientenangaben zu Symptomen oder Beurteilungen von Ärzten - gefunden haben. Objektive Studienendpunkte wie die Sterberate oder auch Laborwerte waren auch in unverblindeten Studien nicht verzerrt. Auch dies spricht dafür, dass das Korrektur-Verfahren im IQWiG-Bericht falsch angewendet wird. Denn für den Bericht wurden nur Hypoglykämien ausgewertet, die durch Blutzuckerselbstmessung (unter 70 mg/dl) bestätigt wurden. Es liegt hier nach Ansicht von Heise also eher ein objektiver Endpunkt vor. Ob die Korrekturen der Studienergebnisse berechtigt sind, sei letztlich Ermessenssache, meint Heise dazu: Durch das Verfahren bestehe aber ein erhebliches Risiko, dass ein positiver Effekt nicht mehr nachgewiesen werden könne.

IQWiG-Bericht zu langwirksamen Insulinanaloga

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) sieht im Abschlussbericht über langwirksame Insulinanaloga bei Typ-2- Diabetes keine Belege für Vorteile der Analoga im Vergleich zu Humaninsulin.

Das ist das Fazit des im März publizierten Berichts, der im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses verfasst worden war (www.iqwig.de). Zu langfristigen Vorteilen seien gesicherte Aussagen aufgrund der kurzen Laufzeiten der meisten Studien nicht möglich.

Für kurzfristige Vorteile sieht das Institut zwar keine Belege, aber einige Hinweise: So "scheinen unter Insulin detemir nicht schwere Unterzuckerungen seltener vorzukommen." Diese Hinweise werden im Fazit nicht mehr genannt.

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