Digoxin gerät erneut unter bösen Verdacht

PALO ALTO. Im Vergleich zu anderen kardiovaskulären Therapien ist die wissenschaftliche "Evidenzbasis" für die Behandlung mit Digitalis-Glykosiden wie Digoxin sehr begrenzt.

Als Beleg für den klinischen Nutzen bei Herzinsuffizienz gibt es zumindest eine randomisierte Studie (DIG). Sie ist allerdings schon älteren Datums - was viele Experten daran zweifeln lässt, ob ihre Ergebnisse auf die Bedingungen der modernen Herzinsuffizienz-Therapie überhaupt noch übertragbar sind.

Um die "Evidenz" für den langfristigen Nutzen von Digitalis-Präparaten bei der Indikation Vorhofflimmern ist es noch schlechter bestellt. Hier ist man bei der Beurteilung ausschließlich auf retrospektive Post-hoc-Analysen klinischer Studien oder auf Daten aus Beobachtungsstudien angewiesen. Die wissenschaftliche Aussagekraft solcher Studien ist wegen ihrer methodischen Schwächen aber bekanntlich limitiert.

Kontroverses Bild

Deshalb verwundert nicht, dass die bisher vorliegenden Studiendaten zur Sicherheit von Digoxin bei Vorhofflimmern ein sehr kontroverses Bild ergeben. Während einige Studien diese Therapie in Zusammenhang mit einer deutlichen Zunahme des Sterberisikos brachten, fanden sich in anderen Studien dafür keine Anhaltspunkte.

Dies geht sogar so weit, dass unterschiedliche Autorengruppen auf der Grundlage identischer Studiendaten zu völlig konträren Schlussfolgerungen kamen - so geschehen im Falle zweier Post-hoc-Analysen von Daten der AFFIRM-Studie.

AFFIRM ist bekanntlich die erste große Studie, in der die Nicht-Unterlegenheit einer Frequenzkontrolle als Behandlungsstrategie bei Vorhofflimmern im Vergleich zur Rhythmuskontrolle nachgewiesen worden ist.

Im November 2012 ließ eine Forschergruppe um Dr. Claude S. Elayi vom Gill Heart Institut der Universität von Kentucky die Fachwelt aufhorchen. Ihre auf Daten von 4060 Teilnehmern der AFFIRM-Studie gestützte Post-hoc-Analyse hatte ergeben, dass die Therapie mit Digoxin - nach statistischer Berücksichtigung anderer Covariablen wie Begleiterkrankungen und -therapien - mit einer um 41 Prozent erhöhten Gesamtsterberate assoziiert war.

Kein Grund zur Beunruhigung, ließ daraufhin im Mai 2013 eine Autorengruppe um Dr. Ali Ahmed aus Birmingham, Alabama, die Fachwelt wissen. Auch diese Gruppe hatte sich in einer Post-hoc-Analyse die AFFIRM-Daten vorgenommen - mit völlig anderem Ergebnis.

Diesmal war die Therapie mit Digoxin weder mit einer signifikant erhöhten Gesamtsterberate noch mit erhöhten Raten für die kardiovaskulär oder durch Arrhythmien bedingte Mortalität assoziiert.

Die Erklärung für die diskrepanten Ergebnisse liegt einzig und allein in den unterschiedlichen statistischen Analyseverfahren, die jeweils zur Anwendung kamen. Beide Gruppen reklamieren selbstverständlich, mit ihrer Methode der Wahrheit am nächsten gekommen zu sein.

Signifikant höhere Mortalitätsrate

Jetzt bringt eine weitere Studie (TREAT-AF), die vor allem durch ihre Größe imponiert, die Digitalis-Therapie erneut in bösen Verdacht (J Am Coll Cardiol 2014; 64: 660 - 668).

Ihr liegen zwischen 2003 und 2008 erhobene Daten von mehr als 122.000 überwiegend männlichen Patienten zugrunde, die in den USA im Rahmen des Veterans-Affairs (VA)-Gesundheitssystems betreut wurden und bei denen erstmals Vorhofflimmern diagnostiziert worden war.

In den ersten drei Monaten nach Diagnosestellung waren 28.679 Patienten (23,4 Prozent) auf Digoxin eingestellt worden. Nach einem Jahr erhielten noch 70 Prozent diese Therapie.

Im Beobachtungszeitraum, der immerhin 353.168 Patientenjahre umfasst, starben 28.723 Patienten (23,5 Prozent). Wie die Analyse ergab, war die Mortalität in der Gruppe mit Digoxin-Therapie signifikant höher als in der Gruppe ohne entsprechende Behandlung.

Das sagt allerdings zunächst nicht viel aus. Schließlich ist davon auszugehen, dass etwa älteren Patienten mit Herzinsuffizienz und somit erhöhtem Risiko häufiger Digoxin verordnet worden war als anderen Patienten.

Um einigermaßen faire Vergleichsbedingungen zu schaffen, nahmen die Studienautoren deshalb mithilfe statistischer Verfahren wie Propensity Score Matching notwendige Adjustierungen für Unterschiede in den Basisvariablen zwischen beiden Gruppen vor.

Doch auch nach entsprechender Anpassung der Vergleichsgruppen blieb das Mortalitätsrisiko unter Digoxin erhöht - je nach Analysemethode um 26 Prozent (Multivariate Regressionsanalyse) oder um 21 Prozent (Propensity Matching).

Zwar halten es die Studienautoren selbst für sehr unwahrscheinlich, dass unentdeckt gebliebene Einflussfaktoren entscheidend zum Ergebnis beigetragen haben könnten. Dass Digoxin mit dieser Studie nun definitiv einer unheilvollen Wirkung bei Vorhofflimmern überführt worden sei, lässt sich dennoch nicht behaupten. Dazu bedürfte es einer randomisierten Studie, die es aber wohl nie geben wird.

Um Digitalis-Glykoside endgültig aus der Therapie bei Vorhofflimmern zu verbannen, reichen die verfügbaren Studiendaten nicht aus. Sie mahnen aber nach Ansicht vieler Experten zur Vorsicht beim Einsatz dieser Therapie.

Das betonte der Kardiologe und Arrhythmie-Experte Professor Stefan Hohnloser vom Uniklinikum Frankfurt bereits 2012 im Interview mit der "Ärzte Zeitung" anlässlich der Publikation der beunruhigenden AFFIRM-Post-hoc-Analyse.

Nach seiner Ansicht "sollten Digitalisglykoside in der Tat nur noch sehr zurückhaltend zur Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern eingesetzt werden: Es sollten ausschließlich Patienten mit reduzierter systolischer Pumpfunktion damit behandelt werden und dies unter sorgfältiger Kontrolle der Digitalis-Plasmakonzentrationen".