Genetischer Score bessert Vorhersage nicht

Geschlechtsspezifische Pharmakotherapie !





Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors''Association
53140 Bonn / GERMANY



Geschlechtsspezifische Pharmakotherapie :-

Studien liefern zunehmend Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Wirkprofil von Arzneimitteln.

ZAHLREICHE UNTERSUCHUNGEN geben nicht nur Hinweise darauf, dass Frauen und Männer unterschiedlich auf medikamentöse Therapien ansprechen können, sondern auch darauf, dass weibliches Geschlecht offenbar ein Risikofaktor für mitunter gefährliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen ist.

UNTERSCHIEDE IN DEN VERTEILUNGSPROZESSEN :-

Eine nicht unbedeutende Rolle können auch geschlechtsspezifische Unterschiede in den Verteilungsprozessen im Organismus spielen.
Frauen haben im Vergleich zu Männern durchschnittlich ein geringeres
Körpergewicht, einen höheren Körperfettanteil, ein kleineres Blutplasmavolumen und eine stärkere Organdurchblutung.

Werden diese Unterschiede bei der Dosierung von Arzneimitteln nicht berücksichtigt, besteht bei Frauen ein erhöhtes Risiko einer überstarken Arzneimittelwirkung, insbesondere bei einer Therapie mit wasserlöslichen Arzneistoffen, die sich nur auf den Körperwasserraum verteilen, der bei Frauen deutlich kleiner ist als bei Männern.

Die meisten Arzneistoffe werden im Blutplasma in mehr oder weniger hohem Ausmaß reversibel an Proteine gebunden. Offenbar besteht auch ein geschlechtsspezifischer Unterschied im Ausmaß der Plasmaproteinbindung .

So ist etwa die Konzentration an saurem 1-Glykoprotein im Blutplasma bei
Frauen geringer als bei Männern, sodass mit verminderter Proteinbindung
Basischer Arzneistoffe gerechnet werden muss.


UNTERSCHIEDLICHE ENZYMAKTIVITÄTEN :-

Unterschiedliche Wirkungen von Arzneistoffen bei Frauen und Männern können auch auf komplexen Unterschieden in der Aktivität jener Enzyme beruhen, welche die Arzneistoffe im Körper abbauen.

Der Arzneistoffmetabolismus findet vor allem in der Leber statt und läuft häufig in zwei Phasen ab. Phase-I-Reaktionen werden als Funktionalisierungsreaktionen bezeichnet. Im Rahmen dieser Reaktionen werden vor allem durch Oxidations- und Reduktionsprozesse funktionelle Gruppen in das Arzneimittelmolekül eingeführt oder entsprechende Gruppen freigelegt. Die Phase-IIReaktionen sind Konjugationsreaktionen, die durch verschiedene, als Transferasen bezeichnete Enzyme katalysiert werden und körpereigene Moleküle wie Glucuronsäure oder Glutathion an das Fremdstoffmolekül koppeln.

Insgesamt werden durch die chemischen Veränderungen im Rahmen der Metabolisierung aus fettlöslichen Arzneistoffen gut wasserlösliche Metaboliten, die schneller über Niere und Galle ausgeschieden werden können.

Darüber hinaus stellt der Arzneistoffmetabolismus ein Inaktivierungssystem dar, da viele Metaboliten entweder unwirksam sind oder deutlich abgeschwächt wirken. Allerdings ist eine Reihe von Metaboliten aus Phase-I-Reaktionen selbst pharmakologisch wirksam oder der Metabolit stellt überhaupt erst das eigentliche Wirkprinzip dar.
Die Funktionalisierungsreaktionen werden vor allem durch das Cytochrom-P450- (CYP-)System vermittelt, einer großen Familie von Enzymen, wobei beim Menschen die Enzyme der CYP3AFamilie die wichtigste Rolle spielen.
Unter ihnen ist CYP3A4 das in der Leber am stärksten vertretene Enzym. CYP3A4 weist eine sehr breite Substratspezifität auf und ist an der Metabolisierung von mehr als 50% aller therapeutisch eingesetzten Arzneistoffe beteiligt.

Man hat nachgewiesen, dass die Aktivität von CYP3A4 im Erwachsenenalter bei Frauen um durchschnittlich 20–50% höher ist als bei Männern, wobei die Unterschiede mit zunehmendem Alter deutlicher werden.

Auch während der Schwangerschaft ist die Aktivität von CYP3A4 erhöht.
Vereinzelt gibt es Hinweise darauf, dass auch die Aktivität anderer Enzyme der CYP-Familie bei Frauen höher ist als bei Männern, wenngleich die Unterschiede weniger deutlich sind und diese Enzyme im Arzn