Immunzellen als Marker für die Prognose bei Brustkrebs

BERLIN. Bei Brustkrebspatientinnen mit bestimmter Risikokonstellation lässt sich mit einer neoadjuvanten Chemotherapie das Rezidiv- und Sterberisiko senken. Doch jede Chemotherapie ist mit gravierenden Nebenwirkungen verbunden, weshalb Nutzen und Risiko im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden müssen. Deshalb sucht man nach Biomarkern, anhand derer sich das Ansprechen möglichst zuverlässig vorhersagen lässt. Wissenschaftler des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) an der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben nun in Zusammenarbeit mit der German Breast Group tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) als einen solchen Biomarker identifizieren können.

Bereits in früheren Untersuchungen hatte sich bei triple-negativem (TNBC) sowie HER2-positivem Brustkrebs die Zahl an TILs prädiktiv für die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie gezeigt. Ob das auch für das luminal-HER2-negative Karzinom gilt, war bislang ebenso unklar wie die Frage, ob der TILs-Gehalt Rückschlüsse auf die Gesamtprognose zulässt.

Je mehr TIL, desto besser Prognose

Um dies zu klären, haben die Wissenschaftler in 3771 Gewebeproben von Patientinnen aus sechs klinischen Studien der German Breast Cancer Group den Anteil tumorinfiltrierender Immunzellen bestimmt (Lancet Oncol 2018; 19: 40-50). Einen TIL-Anteil im stromalen Gewebe des Tumors von 0 bis 10 Prozent haben sie als niedrig, einen Anteil von 11 bis 59 Prozent als mittel und alles ab 60 Prozent als hoch eingestuft. Von den 3651 Tumorproben, die molekular typisiert waren, waren 37 Prozent als luminal-HER2-negativ, 38 Prozent als HER2-positiv und 25 Prozent als triple-negativ charakterisiert worden.

Tatsächlich fielen bei triple-negativen und HER2-positiven Mammakarzinomen nicht nur die Ansprechraten auf die neoadjuvante Chemotherapie bei hohem TIL-Spiegel besser aus als bei niedrigem (p < 0,0001), es zeigten sich auch Vorteile im krankheitsfreien Überleben. Während bei 50 Prozent der triple-negativen und 48 Prozent der HER2-positiven Mammakarzinome mit hohem TIL-Niveau eine pathologische Komplettremission erzielt werden konnte, gelang dies in den Gruppen mit niedrigem TIL-Gehalt hingegen nur bei 31 bzw. 32 Prozent. Mit einem Anstieg der TIL-Menge um 10 Prozent verlängerte sich zudem innerhalb eines Zeitraums von median 63,3 Monaten (IQR 38,0-73,5 Monate) bei beiden Subgruppen die Zeit bis zum Rezidiv(triple-negativ: HR 0,93, 95%-KI 0,87-0,98; HER2-positiv: HR 0,94, 95%-KI 0,89-0,99), und beim triple-negativen Mammakarzinom stiegen auch die Überlebenschancen(HR 0,92, 95%-KI 0,86-0,99).

Etwas anders stellt sich die Situation jedoch bei Mammakarzinomen des luminalen (Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen) Subtyps dar. Zwar standen höhere TIL-Werte ebenfalls mit einem besseren Ansprechen im Zusammenhang, die Ansprechraten stiegen von 6 Prozent in der Gruppe mit niedrigem TIL-Gehalt auf 28 Prozent in der Gruppe mit hoher TIL-Konzentration. Doch fanden sich bei Frauen mit diesem Subtyp im Vergleich insgesamt niedrigere TIL-Werte, außerdem waren hohe TIL-Spiegel nicht mit einem besseren Überleben assoziiert, wie Carsten Denkert vom Institut der Pathologie der Charité die Ergebnisse zusammenfasst. Im Gegenteil, mit einem Anstieg der TIL um 10 Prozent verkürzte sich sogar die Überlebenszeit(HR 1,10, 95%-KI 1,02-1,19).

Immuntherapien im Test

Die Ergebnisse zeigen, dass bei allen Subtypen eine hohe TIL-Konzentration für ein besseres Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie steht. Bei triple-negativem und HER2-positiven Mammakarzinomen sei ein solcher Befund sogar mit besseren Überlebenschancen assoziiert, wie Denkert erklärt. Der TIL-Gehalt habe demnach bei diesen aggressiven Brustkrebssubtypen einen hohen prognostischen Wert, um vorhersagen zu können, welche Patientinnen von einer Chemotherapie profitieren.

Mit dem Ziel, die Ansprechraten weiter zu verbessern, werden aktuell Immuntherapien getestet, die das Immunsystem zusätzlich gegen den Tumor aktivieren sollen. In der laufenden Phase-II-Studie GepardNuevo beispielsweise wird unter anderem überprüft, ob sich anhand der Immunzellen der Erfolg einer Immuntherapie mit einem PD-L1-Antikörper, einem sogenannten Checkpoint-Inhibitor, vorhersagen lässt.

Und selbst beim luminalen Subtyp glaubt man an einen Einfluss des Immunsystems auf die Prognose, wenn auch vermutlich eine andere Immunreaktion mit einer anderen Zusammensetzung der einwandernden Immunzellen zugrunde liegt, wie Denkert betont. So teste man in der aktuell laufenden ULTIMATE-Studie bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom und CD8+-T-Zell-Infiltration den PD-L1-Inhibitor Durvalumab in Kombination mit Exemestan mit Blick auf die pathologische Komplettremission.