Keimbahntherapie/ Mutation im HIV-Rezeptor

Schutz vor HIV, aber ein verkürztes Leben

Fehlt CD4-positiven T-Zellen ein funktionstüchtiger CCR5-Rezeptor, kann HIV die Immunzellen nicht infizieren. Mit Keimbahntherapie war daher in China bei zwei Mädchen der Rezeptor geschädigt worden. Dies bietet zwar HIV-Schutz, erhöht aber andere Krankheitsrisiken.

Von Peter LeinerPeter Leiner Veröffentlicht:
Modell eines Chemokinrezeptor 5 (CCR 5) in der Zellmembran (grau) eines T-Lymphozyten.

Modell eines Chemokinrezeptor 5 (CCR 5) in der Zellmembran (grau) eines T-Lymphozyten.

© Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com)

Vor fast einem Vierteljahrhundert haben belgische und französische Wissenschaftler den wichtigsten Korezeptor auf T-Lymphozyten entdeckt, den der Aids-Erreger HIV zum Eindringen in CD4-positive T-Zellen nutzt. Ohne diesen funktionstüchtigen Rezeptor CCR5 (Chemokinrezeptor 5) ist eine HIV-Infektion kaum möglich.

Das hatten auch Ärzte des HIV-Infizierten Timothy Brown (des sogenannten Berlin-Patienten) erkannt, als sie ihm hämatopoetische Stammzellen übertrugen. Diese waren durch eine homozygote Mutation im Gen für den Rezeptor CCR5 – die delta32-Mutation – resistent gegen den Aids-Erreger.

Brown konnte seine antiretrovirale Medikation über lange Zeit absetzen, ohne dass die Immunschwäche fortschritt. Er gilt als geheilt, weil HIV mit modernsten Methoden nicht mehr nachweisbar ist.

Auch vor diesem Hintergrund hat möglicherweise der Wissenschaftler He Jiankui von der Southern University of Science and Technology in Shenzen in China eine Keimbahntherapie vorgenommen, die weltweit von vielen Wissenschaftlern abgelehnt wird. Sein Ziel: den CCR5-Rezeptor durch genetische Veränderungen ähnlich der delta32-Mutation (einer Deletion über 32 DNA-Bausteine) für HIV nutzlos zu machen und dadurch Menschen vor HIV zu schützen.

Angeblich sind mithilfe der CRISPR-Cas-Technik derart genetisch veränderte Embryonen in eine Gebärmutter übertragen worden, was letztlich zur Geburt von zwei Mädchen geführt habe.

Hohes Risiko: homozygote Mutation

Nicht kalkuliert hat der chinesische Wissenschaftler dabei, dass eine solche Mutation von sich aus schon Krankheitswert besitzt, vor allem wenn sie homozygot ausgeprägt ist. Bereits 2006 hatten schwedische Ärzte festgestellt, dass eine homozygote delta32-Mutation das Risiko für eine krebsfördernde HPV-Infektion drastisch erhöht.

Der intakte Rezeptor CCR5 wird möglicherweise unter anderem für die Differenzierung von Granulozyten benötigt.

Die beiden Wissenschaftler Xinzhu Wei von der University of California in Berkeley und Rasmus Nielsen von der Universität in Kopenhagen, haben jetzt mithilfe von umfangreichen Daten aus britische Registern (etwa der UK Biobank) bestätigt, dass die delta32-Deletion im CCR5-Rezeptor durchaus pathogenetisch bedeutsam ist (Nat Med 2019, online 3. Juni).

Die Forscher haben dabei Daten von mehr als 400.000 Studienteilnehmern ausgewertet. Tausende von ihnen tragen auf beiden homologen Chromosomen die delta32-Mutation, sind also homozygot für das Merkmal.

Aus mehreren Analysen der Wissenschaftler geht hervor, dass Menschen im Alter von 76 Jahren, die homozygot für die Mutation sind, im Vergleich zu Menschen ohne die genetische Veränderung ein um mehr als 26 Prozent höheres Sterberisiko haben. Über alle Altersgruppen hinweg betrachtet – der jüngste Studienteilnehmer war 41, der älteste 78 Jahre alt – hatten nach den Berechnungen im Beobachtungszeitraum Homozygote ein um 21 Prozent erhöhtes Sterberisiko, im Vergleich zu den Teilnehmern ohne die CCR5-Mutation.

Mehrere Hinweise auf Gesundheitsschädigung

Bereits in früheren Untersuchungen wurde festgestellt, dass delta32-Mutationen im CCR5-Gen Resistenzen gegen Influenza- oder West-Nil-Viren schwächen, berichten die Forscher (Exp Cell Res. 2011; 317(5): 569–574). So verhindert zum Beispiel ein intakter CCR5-Rezeptor, dass das West-Nil-Virus ins Gehirn gelangt.

Leukozyten werden damit in die Lage versetzt, das Virus bereits vorher in Blut, Milz und Lymphknoten unschädlich zu machen. Durch eine delta32-Mutation fällt dieser Schutz weg.

Wei und Nielsen haben mit ihrer Analyse ein weiteres Argument dafür gebracht, warum das gezielte Ausschalten des CCR5-Rezeptors im Zusammenhang mit einer Keimbahntherapie von Nachteil ist. Aus den Analysen der britischen Daten geht schließlich hervor, dass der Anteil der noch lebenden Menschen, die für die delta32-Mutation homozygot sind, niedriger war als erwartet.

Dies stehe im Einklang mit der Vorstellung, dass delta32-Homozygotie einen gesundheitsschädigenden Einfluss hat, so die Forscher.

Aufgrund der Bedeutung des CCR5-Rezeptors für die Aktivierung und Regulierung der Wanderung von Immunzellen im Körper wird von Forschern auch diskutiert, dass eine homozygote delta32-Mutation unter anderem ein Risikofaktor für Multiple Sklerose sein kann. Allerdings sind die bisherigen Studienergebnisse nicht einheitlich.

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