Thrombozyten machen es Tumorzellen leicht

Hämostase und Thrombosen – das ist längst nicht alles, was die zellkernlosen, nur kurzlebigen Blutplättchen beherrschen. Die Zellen, die aus Megakaryozyten als Vorläuferzellen nicht nur im Knochenmark, sondern offenbar auch in der Lunge entstehen, rücken immer stärker in den Fokus der Krebsforschung. Sie entpuppen sich zusehends als Schlüsselkomponenten der Krebsentstehung und vor allem der Metastasierung.

Die neuen Erkenntnisse haben bereits dazu geführt, dass die US Preventive Services Task Force (USPSTF) den Plättchenhemmer Azetylsalizylsäure (ASS) niedrig dosiert auch zur Prävention kolorektaler Karzinome empfiehlt. Forscher hoffen nun, die Erkenntnisse über Thrombozyten nicht nur zur Prävention, sondern auch zur Therapie bei Krebserkrankungen nutzen zu können. Nach bisherigen Forschungsergebnissen stehen die Chancen nicht schlecht.

Die Erforschung von Thrombozyten im Zusammenhang mit Krebs hat bereits in den späten 1960er-Jahren eingesetzt und inzwischen zu einem sehr komplexen Bild des Zusammenspiels geführt. Klar ist heute, dass die Blutplättchen ein wesentlicher Teil der Mikroumgebung von Tumoren sind.

So "kommunizieren" Tumorzellen und Blutplättchen

Dabei ist die Zellkommunikation keineswegs einseitig (Blood 2018; 131: 1777). So werden zum Beispiel die Blutplättchen von zirkulierenden Tumorzellen aktiviert, was den Phänotyp und das RNA-Profil der Thrombozyten verändert und deren Vermehrung anstößt. Sie fördern so die Entstehung von Thrombosen. Und mit Krebs assoziierte Thrombosen treten bei 10-15 Prozent der Krebspatienten auf.

Umgekehrt sorgen die Blutplättchen offenbar dafür, dass es den Krebszellen gut geht: Ihre Gefäßversorgung wird verbessert, ihr Selbstmordprogramm wird gestört und Signale zu ihrer Vermehrung werden ausgesendet. Außerdem helfen Thrombozyten den malignen Zellen, in gesundes Gewebe einzudringen und Metastasen zu bilden.

Schließlich schaffen es die Blutplättchen sogar, Krebszellen vor den Angriffen des Immunsystems zu schützen, wobei inzwischen manche Forscher Thrombozyten selbst als Immunzellen betrachten. So ist für das Überleben und die Verbreitung der Tumorzellen gesorgt. Thrombozyten, die in Tumoren nachweisbar sind, lassen eine schlechte Prognose vermuten, wie etwa beim duktalen Pankreasadenokarzinom beobachtet wurde (Ann Surg Oncol 2018; 25: 3984).

Kontakt mit Krebszellen lässt sich stören

Tatsächlich gibt es mehrere Ansatzpunkte, mit denen sich der Kontakt zwischen Blutplättchen und Krebszellen empfindlich stören lässt, etwa der Fibrinogenrezeptor, das Integrin Glykopeptid IIb-IIIa. Von diesem ist etwa bekannt, dass er für die Metastasierung von Melanomzellen im Knochen benötigt wird. Gegen ihn sind unter anderem Abciximab und Tirofiban gerichtet.

Ein anderer Angriffspunkt könnte der Kollagenrezeptor Glykoprotein VI (GPVI) auf Thrombozyten sein. Denn eine GPVI-Defizienz geht im Tiermodell mit einer um 50 Prozent verminderten Lungenmetastasierung einher.

Ob es bei Patienten einen kausalen Zusammenhang zwischen der Zahl der Thrombozyten in der Lunge und der Krebsentstehung gibt, hat nun eine internationale Forschergruppe um Dr. Ying Zhu von der Medizinischen Universität in Nanjing in China untersucht. Das Team, zu dem auch Forscher mehrerer Einrichtungen in Deutschland gehören, hat dazu die Methode der Mendelschen Randomisierung angewendet (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019; online 30. Januar).

Mit dem Verfahren lässt sich auf Basis genetischer Daten ein kausaler Zusammenhang zwischen Thrombozytenzahl und Lungenkrebs aufdecken und dabei lassen sich Verzerrungen vermeiden.

Assoziation mit kleinzelligem Lungenkarzinom

Hintergrund dieser Methode ist die Tatsache, dass die Vererbung eines Merkmals unabhängig von der Vererbung anderer Merkmale ist. Für ihre Analyse der Daten von fast 50.000 Europäern haben die Wissenschaftler aus einem Pool von 54 SNP („single nucleotide polymorphism“) – also genetischen Variationen – insgesamt sechs ausgewählt, die unabhängig voneinander und auf unterschiedlichen Chromosomen lokalisiert sind.

Zuvor war unter anderem in genomweiten Studien bei fast 30.000 Patienten mit Lungenkrebs und mehr als 56.000 Kontrollpersonen die Assoziation der ausgewählten SNP mit einem Lungenkrebsrisiko nachgewiesen worden.

Wie die Wissenschaftler berichten, ist den Berechnungen zufolge jeder Anstieg der Zahl der Thrombozyten um 100 x 10⁹/l mit einem um 62 Prozent höheren Risiko für die Entwicklung eines nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms assoziiert (Odds Ratio [OR]: 1,62). Dieses Ergebnis hätten mehrere Sensitivitätsanalysen bestätigt.

In Subgruppen-Analysen ließ sich jedoch beim Adenokarzinom und beim Plattenepithelkarzinom der Lunge kein signifikanter Zusammenhang mit der Thrombozytenzahl belegen. Umso deutlicher war dagegen die Assoziation mit dem kleinzelligen Lungenkarzinom: Demnach wird das Risiko durch den Anstieg der Thrombozytenzahl um 100 x 10⁹/l um 200 Prozent erhöht (OR: 3,0).

Da Blutplättchen die T-Zellantwort im Kampf gegen Tumoren unterdrückten, könnten schließlich gegen Thrombozyten gerichtete Präparate wie ASS oder Clopidogrel in Kombination mit einer Immuntherapie möglicherweise eine Therapieoption sein, wie die Forscher um Zhu vermuten. Künftig sei es also notwendig, nicht nur die Zahl, sondern auch die Funktion der Blutplättchen im Blick zu haben.