Wie die Forschung Krebskranken nützt

Als vor 17 Jahren pompös im Beisein des US-Präsidenten Clinton der erste Entwurf des Humangenoms der Welt präsentiert wurde, sprach Dr. Francis Collins, Direktor des National Human Genome Research Institute in Bethesda, vom menschlichen Erbgut als dem "Buch des Lebens". Manche hatten gehofft, mit diesem Wissen den Menschen erklären zu können. Doch schon damals vermuteten andere Forscher, dass die genetischen Bausteine allein etwa die Entstehung von Krebserkrankungen nicht vollständig erklären können.

Dass es neben der Genetik noch weitere Regulationsmechanismen in der Karzinogenese geben müsste, ließen Anfang der 1980er-Jahre erstmals Versuche der US-Forscher Andrew Feinberg und Bert Vogelstein vermuten. Die Wissenschaftler entdeckten bei Darmkrebs, dass die DNA der Krebszellen weniger methyliert ist als die gesunder Zellen desselben Patienten. Bei der Anheftung von Methylgruppen an bestimmten Positionen des Genoms handelt es sich um eine epigenetische Veränderung, die das betroffene Gen stummschaltet. Die Methylgruppen lassen sich enzymatisch entfernen und damit betroffene Gene wieder aktivieren.

Innerhalb der vergangenen 35 Jahre haben die Krebsforscher das epigenetische Wissen immens erweitert und die praktische Bedeutung der Epigenetik unter Beweis gestellt. Deutlich wird das unter anderem an der aktualisierten Hirntumorklassifikation der WHO von 2016. Neuroonkologen hatten festgestellt, dass sich bei manchen Tumoren keine Genmutationen als mögliche Auslöser finden lassen. Zudem können Tumoren mikroskopisch identisch, biologisch aber dennoch sehr verschieden sein und damit die Arbeit des Neuropathologen erschweren.

Weil in den meisten Fällen das DNA-Methylierungsmuster in Krebszellen den Fingerabdruck ihrer Ursprungszellen repräsentiert, ist es für die Tumorklassifikation sehr gut geeignet, wie Professor Stefan Pfister vom Hopp Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg (KiTZ) bei einer Veranstaltung des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg aus Anlass des Weltkrebstages berichtete.

DNA-Muster seh- und hörbar machen

Im Fokus solcher Muster steht das DNA-Bausteinsequenzpaar CG (Cytosin-Guanin), das im Genom unterschiedlich verteilt ist und methyliert oder nicht methyliert sein kann. Gehäuftes Auftreten solcher Paare wird als CpG-Insel bezeichnet. "p" steht für die verbindende Phosphatgruppe. Ein solches Muster lässt sich nicht nur sichtbar, sondern auch hörbar machen. Dr. David Brocks vom DKFZ hat solchen CpG-Sequenzen Noten zugeordnet und Unterschiede zwischen den resultierenden Melodien entdeckt. So "hört" sich normales Prostatagewebe ganz anders an als ein Prostatakarzinom.

Die inzwischen verfügbaren Tests auf Methylierung sind sehr effizient. Nach Angaben von Pfister lassen sich mit modernen Systemen derzeit 850.000 Methylierungsstellen gleichzeitig analysieren. In mehr als 1500 prospektiv untersuchten Proben von Patienten an mehr als 1000 Zentren in über 25 Ländern hatten die Testergebnisse bereits klinische Konsequenzen und haben geholfen, die jeweils sinnvollste Therapie zu wählen. Bei Kindern und Erwachsenen seien inzwischen etwa 20.000 Hirntumoren auf diese Weise untersucht worden. In Heidelberg werde bei jedem Patienten mit einem Hirntumor diese Art der Klassifizierung genutzt, so Pfister. Das aktuelle Referenzset enthält derzeit die Daten von 81 Tumoren.

Interessierten Pathologen wird angeboten, auf der Plattform MolecularNeuropathology.org auf der Basis von Daten, die mithilfe von Methylierungstests gewonnen wurden, Tumoren klassifizieren zu lassen. Das wird bereits rege genutzt. Nach Angaben des Neuroonkologen ist das Angebot bis jetzt von fast 1100 Interessenten angenommen worden. Die bisherigen Erfahrungen hätten ergeben, dass sich durch die epigenetische Zusatzuntersuchung die ursprüngliche Diagnose in mehr als zehn Prozent der Fälle ändere, so Pfister.

Die Hoffnung besteht, dass sich epigenetische Informationen auch therapeutisch nutzen lassen. Am Kindertumorzentrum verfolgen Ärzte das Konzept der reversiblen Chemie, die an einem weiteren Punkt des epigenetischen Codes ansetzt, nämlich an der Veränderung von Histonen, dem DNA-Verpackungsmaterial, durch Anhängen von Acetylgruppen. Nach Angaben von Professor Olaf Witt sind etwa 3600 Acetylierungsstellen bei 1750 humanen Proteinen nachgewiesen worden.

INFORM-Studie soll weitere Infos bringen

Es gibt bereits entsprechende, bei soliden Tumoren genutzte Medikamente, die Histondeacetylase, etwa Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat und Belinostat. In einer Studie mit an Hirntumoren erkrankten Kindern, die mit Vorinostat behandelt worden waren, konnte jedoch nur bei sechs von 50 Studienteilnehmern ein Ansprechen beobachtet werden. Unklar ist, welches Kind auf eine solche Therapie ansprechen wird.

Aufklärung erhoffen sich die Kinderonkologen durch die Ergebnisse der INFORM-Studie (INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood), in der ein Fingerabdruck des Tumors unter anderem anhand genetischer und epigenetischer Daten erstellt wird. Es nehmen daran Kinder mit hämatologischen Tumoren wie ALL und AML oder soliden Tumoren wie Gliom und Medulloblastom teil. In der INFORM2-NiPa-Studie schließlich soll bei Kindern und Heranwachsenden mit hypermutierten Tumoren die Kombinationsbehandlung mit Nivolumab und Panobinostat geprüft werden.