Ärzte Zeitung, 13.01.2005

HINTERGRUND

Trotz Abbruchs einer Studie bleibt die Impfung gegen Morbus Alzheimer auf der Agenda der Neurologen

Von Philipp Grätzel von Grätz

Rotmarkiertes Beta-Amyloid im Gehirn wird von einem Astrozyten (grün) abgebaut. Foto: Jens Husemann, Columbia-Uni, New York

Was Professor Christoph Hock und seine Kollegen durchgemacht haben, wünscht sich niemand. Der Chefarzt der Abteilung für Psychiatrische Forschung der Universitätsklinik Zürich war an jener Studie beteiligt, bei der vor zweieinhalb Jahren eine mit vielen Vorschußlorbeeren bedachte Impfung gegen die Demenzerkrankung Morbus Alzheimer spektakulär scheiterte.

In der Phase-II-Studie erhielten damals insgesamt 298 Patienten mit leichten bis mittelschweren Formen des Morbus Alzheimer eine Impfung mit dem Eiweiß Amyloid-beta. Dieses Molekül ist an der Entstehung der degenerativen Veränderungen im Nervengewebe des Gehirns von Alzheimerpatienten entscheidend beteiligt.

Meningoenzephalitis zwingt zum Abbruch der Studie

Obwohl das Impf-Verfahren zunächst sicher schien, mußte die Studie, an der auch 30 Patienten von Hocks Klinik in Zürich beteiligt waren, abgebrochen werden, weil es bei sechs Prozent der Patienten zu einer aseptischen Meningoenzephalitis kam. Diese führte bei jedem dritten Betroffenen zu dauerhaften neurologischen Defiziten und wird mit zwei Todesfällen in Zusammenhang gebracht wird. Die Patienten starben, nachdem die Studie bereits beendet worden war.

Trotz des Studienabbruchs ist das Konzept "Impfung gegen Morbus Alzheimer" nicht ad acta gelegt worden. Hock und seine Kollegen aus den anderen beteiligten Zentren haben nämlich in den vergangenen zwei Jahren jene Patienten genau beobachtet, die vor dem Ende der Studie eine Impfung mit Amyloid-beta erhalten hatten. Und siehe da: "Einem Teil der Patienten geht es erstaunlich gut", wie Hock auf dem 29. Interdisziplinären Forum der Bundesärztekammer in Berlin berichtet hat. Bei einigen Patienten habe sich die klinische Symptomatik sogar verbessert.

Impfung löst Synthese sehr spezifischer Antikörper aus.
     
   

Bereits im Jahr 2002 konnte Hock zeigen, daß bei jenen Patienten, die gut auf die Impfung angesprochen hatten, im Serum hochspezifische Antikörper gegen Alzheimer-Plaques nachweisbar waren (Nat Med 11, 2002, 1270). Jetzt konnte er mit den Befunden der Züricher Patienten nachweisen, daß der klinische Verlauf eindeutig von der Produktion dieser sehr spezifischen Antikörper abhängt.

Bei Patienten, bei denen als Immunantwort auf die Impfung Antikörper gegen Amyloid-beta synthetisiert wurden, konnte der weitere geistige Verfall weitgehend gestoppt werden. Die 19 Patienten der Züricher Stichprobe, bei denen hohe Antikörpertiter nachweisbar waren, schnitten im maximal 30 Punkte umfassenden Mini Mental Test 24 Monate nach der Impfung in etwa so gut ab wie zu Beginn der Studie.

Einige Patienten schnitten sogar besser ab. Jene neun Patienten, bei denen die Antikörper-Titer niedrig waren, verschlechterten sich dagegen im Test im Mittel um sieben Punkte.

Wie der Züricher Forscher berichtete, bestätigen mittlerweile auch erste klinische Daten aus anderen Zentren diese in Zürich gemachte Beobachtung. Hocks Fazit: "Die Grundidee funktioniert."

Doch damit nicht genug: Bei einem Patienten, der kürzlich unabhängig von der Erkrankung und der Impfung infolge einer Lungenembolie gestorben war, brachte die pathologische Untersuchung Erstaunliches zu Tage: Die üblichen Regionen für Alzheimer-Plaques, der parietale und der temporale Kortex, waren weitgehend plaquefrei. Dies ist ein völlig untypischer Befund, wie der Forscher betonte.

Vollends erstaunt waren die Forscher aber, als eine Amyloidfärbung des Hirngewebes zutage förderte, daß die Freßzellen des Nervengewebes, die Mikrogliazellen, angefüllt waren mit Amyloid. Posthum erbrachte dieser Patient den zumindest histologischen Beweis für die Grundthese des gesamten Impfprogramms: Die als Reaktion auf die Antigen-Exposition produzierten Antikörper gelangen ins Gehirn und lagern sich dort an die Amyloid-Plaques an. Das Konglomerat wird dann von den Freßzellen des Immunsystems wie alle anderen Antikörperkomplexe beseitigt.

Schließlich deuten auch die magnetresonanztomographischen Untersuchungen in dieselbe Richtung. So nimmt das Volumen des bei Patienten mit Morbus Alzheimer stark betroffenen Hippokampus bei unbehandelten Alzheimer-Patienten im Mittel um drei Prozent pro Jahr ab, wie Hock erläuterte. Anders war dies bei den Impflingen mit guter Antikörperproduktion.

Bessere Ergebnisse durch ein anderes Immunstimulans?

Zwar kam es bei ihnen im ersten Jahr nach der Impfung zu einer Verringerung des Volumens um 6,7 Prozent. Ein Jahr später allerdings hatte sich das Hippokampus-Volumen wieder um drei Prozent vergrößert, was sonst nie beobachtet wird. Möglicherweise sei der starke Rückgang Zeichen der anfänglichen Amyloid-Phagozytose, die spätere Zunahme dagegen Zeichen einer Erholung des Nervengewebes, so Hocks Interpretation dieses Befunds.

Die Beobachtungen sind Grund genug, am Impfkonzept festzuhalten und einen neuen Impfstoff zu entwickeln, der besser vertragen wird. Weil es sich bei der fatalen Meningoenzephalitis um eine T-Zell-Reaktion handelte, und weil das zusätzlich zum Amyloid-beta applizierte Immunstimulans QS-21 T-Zellen stark aktiviert, könnte ein anderes Immunstimulans vielleicht Abhilfe schaffen. Gesucht wird jetzt eine Substanz, die die humorale und die zelluläre Abwehr gleichmäßiger stimuliert.

Lesen Sie dazu auch den Kommentar:
Beharrlichkeit zahlt sich aus

FAZIT

Nachuntersuchungen der vor zwei Jahren abgebrochenen Impfstudie bei Morbus Alzheimer belegen, daß eine therapeutische Impfung mit Amyloid-beta als Antigen prinzipiell funktionieren könnte. Inzwischen gibt es funktionelle, histologische und vor allem klinische Daten, die das Konzept stützen. Forscher versuchen weiter, die Verträglichkeit der Impfung zu verbessern.

 

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