Forschung und Praxis, 26.06.2006

Ohne Lebensstil-Änderung wird Behandlung auf Dauer scheitern

Bei Typ-2-Diabetes sind Antidiabetika erst der zweite Schritt im Therapiekonzept

Immer mehr Menschen erkranken an Typ-2-Diabetes und dies zudem immer früher: bereits mit Anfang 50. Durch Änderung des Lebensstils - Ernährungsumstellung, mehr Bewegung und Abbau von Übergewicht - läßt sich die Erkrankungsrate um 60 Prozent reduzieren und bei bereits Erkrankten die Blutzuckereinstellung deutlich verbessern. Eine Pharmakotherapie ist erst der zweite Schritt im Therapiekonzept.

Klaus Kusterer

Prof. Klaus Kusterer: Nur zehn Prozent der Patienten haben ein "Kunden"-Verhalten: Sie haben erkannt, daß sie etwas an ihrer Lebensweise ändern müssen und sind bereit, sich entsprechend einzusetzen, um den Diabetes in den Griff zu bekommen. Foto: privat

Mehr als sechs Millionen Menschen haben in Deutschland einen Typ-2Diabetes. Weltweit sind es mehr als 200 Millionen, und im Jahr 2025 werden es über 330 Millionen sein. Wegen des dramatischen Anstiegs der Prävalenz der Erkrankung sind präventive Maßnahmen unbedingt erforderlich.

Lange vor der Manifestation des Typ-2-Diabetes haben 90 Prozent der Patienten ein metabolisches Syndrom. Dieses ist charakterisiert durch Übergewicht mit androider Fettverteilung, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung mit Hypertriglyzeridämie und niedrigen HDL-Werten sowie einer Störung des Glukosestoffwechsels.

Im Verlauf des metabolischen Syndroms nimmt die Insulinsensitivität ab und die Insulinsekretion steigt, um die Blutzuckerwerte konstant zu halten. Bereits in diesem Zeitraum steigt kontinuierlich das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen. Interventionsstudien haben ergeben, daß durch "Lifestyle-Intervention", also Bewegungsprogramme in Verbindung mit gesunder Ernährung, die Diabetes-Inzidenz um 60 Prozent reduziert werden kann.

Hohes kardiovaskuläres Risiko bei Typ-2-Diabetikern

Das wesentliche Problem bei Typ-2Diabetikern ist das hohe Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Ihr Risiko, innerhalb von sieben Jahren einen Herzinfarkt zu bekommen, beträgt etwa 20 Prozent (Nicht-Diabetiker: 4 Prozent). Hatten sie bereits einen Herzinfarkt, steigt die 7-Jahres-Inzidenz auf 45 Prozent. Durch Optimierung von Blutzucker, Blutdruck und Lipidwerten läßt sich das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis dann um absolut 20 Prozent vermindern.

Die Differentialtherapie bei Typ-2Diabetes orientiert sich an den evidenzbasierten Praxis-Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG). Die wichtigste Maßnahme bei der Behandlung eines Patienten ist die Umsetzung der Basistherapie: Ernährungsumstellung, Gewichtsreduktion, Schulung und Bewegung. Ohne die Umsetzung der Basistherapie ist jede Therapie von Typ-2-Diabetikern zum Scheitern verurteilt.

Die Umsetzung der Basistherapie erfordert ein ungeheures Engagement des behandelnden Arztes und seines Diabetes-Teams. Die Patienten kann man aufgrund ihres Verhaltens in drei Gruppen einteilen: Kunden, Klagende und Besucher.

Insulintherapie bei Typ-2-Diabetikern
BOT – basalunterstützte orale Therapie
Orale Antidiabetika werden mit einem Langzeitinsulin, das einmal täglich abends (Bedtime-Insulin) oder bei Verwendung von Insulin glargin auch einmal morgens gespritzt werden kann, kombiniert. Die BOT kommt für Diabetiker mit hohen Nüchtern-Blutzuckerwerten in Frage.

SIT – supplementäre (mahlzeitenbezogene) Insulintherapie
Die Therapie erfolgt durch Injektion oder Inhalation von kurzwirksamem Insulin zu den Hauptmahlzeiten. Die SIT ist geeignet für Typ-2-Diabetiker mit hohen postprandialen Blutzuckerwerten.

CT – konventionelle Insulintherapie
Insulin in Form eines Mischinsulins wird morgens (meist 2/3 der Tagesdosis) und abends (meist 1/3 der Dosis) gespritzt. Mahlzeiten zu festgesetzten Zeitpunkten sind notwendig.

ICT – Intensivierte konventionelle Insulintherapie
Langwirksames Insulin als Basalinsulin wird einmal morgens oder abends appliziert. Schnell wirkendes Insulin wird zu den Mahlzeiten gespritzt. Menge und Zeitpunkt der Mahlzeiten sind flexibel.

Quelle: Kusterer, Tabelle: Forschung und Praxis / Ärzte Zeitung
Welche Insulintherapie für einen Typ-2-Diabetiker die geeignete ist, hängt von seiner individuellen Situation ab.

Bei 80 Prozent der Patienten handelt es sich um "Besucher", die vom Arzt erwarten, daß er sie durch eine medikamentöse Maßnahme gesund macht. Sie sind (noch) nicht bereit, selbst an ihrem Lebensstil etwas zu ändern.

Zehn Prozent der Patienten sind "Klagende", die über ihr Schicksal lamentieren, ohne zu erkennen, daß sie bei der Bearbeitung ihrer Probleme selbst aktiv werden müssen.

Nur zehn Prozent der Patienten haben ein "Kunden"-Verhalten: Sie haben erkannt, daß sie etwas an ihrer Lebensweise ändern müssen, kommen mit einem klaren Auftrag zum Arzt und sind auch bereit, sich entsprechend einzusetzen, um die Erkrankung in den Griff zu bekommen.

MEDIAS 2 hat sich bei Typ-2-Diabetikern bewährt

Das Hauptproblem bei der Diabetes-Therapie ist daher, die "Besucher" zu motivieren und in ihnen die Bereitschaft zu wecken, ihr Leben zu ändern. Das wird in Einzelgesprächen, vor allem jedoch in Schulungen versucht.

In der UKPDS-Studie wurde deutlich, daß das durchschnittliche Erkrankungsalter für Typ-2-Diabetes bei 53 Jahren liegt. Das Manifestationsalter verschiebt sich mittlerweile immer weiter nach unten.

Speziell für diese Patienten in mittlerem Lebensalter ist das Schulungs- und Behandlungsprogramm MEDIAS 2 (Mehr Diabetes-Selbstmanagement für Typ 2) entwickelt worden, um eine nachhaltige Lebensstil-Modifikation zu erreichen (www.medias2.de). In zwölf Kursstunden in direkter Interaktion wird versucht, die Patienten zu bewegen, daß sie

  • über ihre Lebensgewohnheiten nachdenken,
  • selbst entscheiden, welche Veränderungen möglich und für sie machbar sind,
  • neue Verhaltensweisen im Alltag erproben und
  • eigene Ziele zum künftigen Umgang mit dem Diabetes entwickeln.

Weitere Schulungsprogramme für Typ-1- und Typ-2-Diabetiker sind LINDA, Diamand und die ZI-Programme.

Übergewichtige sollen mit Metformin behandelt werden

Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist - entsprechend der Leitlinien der DDG - ein HbA1c-Wert von < 6,5 Prozent. Gelingt es nicht, durch eine Intervention - Basistherapie oder medikamentöse Therapie - nach drei Monaten einen HbA1c von < 7,0 Prozent zu erreichen, erfolgt jeweils eine weitere Therapieanpassung.

Für die Wahl der Pharmakotherapie ist entscheidend, ob die Patienten Über- oder Normalgewicht haben:

  • 90 Prozent der Patienten sind übergewichtig. Bei ihnen ist die Monotherapie mit Metformin erste Wahl, sofern keine Kontraindikationen bestehen. In der UKPDS-Studie konnte mit Metformin das kardiovaskuläre Risiko signifikant reduziert werden. Außer gastrointestinalen Beschwerden ist das Risiko einer Laktatazidose die wesentliche Nebenwirkung des Metformins. Daher müssen die Kontraindikationen (eingeschränkte Nierenfunktion, schwere Lebererkrankungen, hypoxische Zustände mit schlechter Sauerstoffversorgung mit Asthma oder Herzinsuffizienz) strikt beachtet werden.
  • Bei normalgewichtigen Patienten sollte die Monotherapie mit Glibenclamid begonnen werden.

Von vornherein eröffnen die Praxis-Leitlinien für beide Patientengruppen auch die Option, frühzeitig Alpha-Glukosidasehemmer (Acarbose, Miglitol) oder Insulin einzusetzen. Auch Glitazone sind zur Monotherapie zugelassen, werden in den Praxis-Leitlinien jedoch nur in der weiteren Stufentherapie empfohlen.

Kombinationstherapie, wenn Zielwert nicht erreicht wird

Liegt nach dreimonatiger Monotherapie der HbA1c-Wert immer noch > 7,0 Prozent, wird mit einem zweiten oralen Antidiabetikum kombiniert. In den Praxis-Leitlinien wird als zweite Substanz bei Metformin-Therapie angegeben (in alphabetischer Reihenfolge): Acarbose oder Glinide (Nateglinid, Repaglinid), Glitazone (Pioglitazon, Rosiglitazon) oder Sulfonylharnstoffe. Als zweites Antidiabetikum bei Sulfonylharnstoff-Therapie wird ein Glitazon, ein Alpha-Glukosidasehemmer oder Metformin empfohlen.

Bei der Erstauflage der Praxis-Leitlinien gab es noch keine evidenzbasierten Endpunktstudien zum zweiten oralen Antidiabetikum. Die alphabetische Reihenfolge wurde auch in der Neuauflage 2006 beibehalten, obwohl es inzwischen eine Endpunktstudie für Pioglitazon, die PROactive-Studie (PROspective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), gibt.

In dieser Placebo-kontrollierten Studie wurde zu einer beliebigen Therapie, sei es mit Insulin oder oralen Antidiabetika, zusätzlich Pioglitazon gegeben. Der primäre Endpunkt setzte sich aus Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Apoplex, Beinamputation, akutem Koronarsyndrom, kardiovaskulärer Intervention oder Revaskularisation von Beinarterien zusammen.

Ein signifikanter Unterschied ergab sich im primären Endpunkt nicht. Im kardiovaskulären Endpunkt, bestehend aus Myokardinfarkt, Apoplex und Tod, kam es jedoch zu einer signifikanten Reduktion der Ereignisse mit einer NNT (number needed to treat) von 48 über drei Jahre.

In der Praxis-Leitlinie wird darauf hingewiesen, daß die Kombination von Sulfonylharnstoffen und Metformin häufig angewendet wird, es jedoch in neueren Studien Hinweise auf negative kardiovaskuläre Auswirkungen dieser Kombinationstherapie gibt. Hier wird Bezug genommen auf die UKPDS-Studie, die eine signifikante Erhöhung der kardiovaskulären Ereignisse im Vergleich zur Monotherapie erbrachte.

Wahrscheinlich handelt es sich um einen Artefakt, bedingt durch eine zufällige Abnahme der Ereignisrate in der Kontrollgruppe. Insofern bestehen keine begründeten Einwände gegen eine Kombinationstherapie von Metformin mit Sulfonylharnstoffen.

Eine Alternative zum zweiten oralen Antidiabetikum ist die frühzeitige Umstellung auf Metformin plus Insulin / Insulin-Analogon entweder als Bedtime-Insulin oder auch als kurz wirksames Insulin zu den Mahlzeiten. Auch die konventionelle Insulintherapie (CT) oder die intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) ist als zweite Option möglich, und die Entscheidung muß von der individuellen Situation des Patienten abhängig gemacht werden. Viele Studien belegen die Wirksamkeit einer basalunterstützten oralen Therapie (BOT), einer supplementären (mahlzeitenbezogenen) Therapie (SIT), einer CT oder einer ICT in Kombination mit oralen Antidiabetika.

Mehrere Alternativen für den Beginn einer Insulintherapie

Eine Dreifach-Kombination von oralen Antidiabetika wird in den Praxis-Leitlinien nicht empfohlen, wenn der Ziel-HbA1c-Wert nicht erreicht wird. Hierfür gibt es keine Studien, die die Wirksamkeit einer solchen Therapie belegen. Vielmehr sollte die zusätzliche Anwendung von Bedtime-Verzögerungsinsulin oder SIT oder die Umstellung auf eine CT, ICT oder Insulin-Pumpen-Therapie erfolgen.

Welche Insulintherapie bei einem Typ-2-Diabetiker gewählt wird, hängt von seiner individuellen Situation ab. Viele Studien haben belegt, daß die Kombinationstherapie mit oralen Antidiabetika plus Insulin zu guten Erfolgen führt. So ist ein sehr einfacher Einstieg in die Insulin-Therapie, abends ein Bedtime-Insulin zu geben und die orale Therapie weiterzuführen (BOT).

Für ältere Patienten, bei denen im Tagesverlauf dann die Blutzuckerwerte zu hoch sind, besteht weiterhin noch die Option der CT. Für die CT mit zwei Mischinsulin-Injektionen morgens und abends ist es jedoch erforderlich, daß Kohlenhydratmenge und Zeitpunkt einer Mahlzeit strikt eingehalten werden, was von wenigen Patienten konsequent beherzigt wird. Insofern ist die Blutzuckereinstellung meist nicht optimal, und die Patienten nehmen an Gewicht zu.

Günstiger ist eine Basis-Bolus-Therapie, die bei Typ-2-Diabetikern häufig mit fixen Einheiten Insulin erfolgen kann. Bei der Basis-Bolus-Therapie mit Normalinsulin muß, so die Studienlage, ein Spritz-Eß-Abstand eingehalten werden, da sonst die postprandialen Werte zu hoch sind. Wird die Dosis des Normalinsulins so angepaßt, daß die postprandialen Werte gut sind, kommt der Patient ohne Zwischenmahlzeit in die Unterzuckerung, denn das Normalinsulin hat eine Wirkdauer von ungefähr vier Stunden. Deshalb ist eine Zwischenmahlzeit notwendig.

Den Spritz-Eß-Abstand halten allerdings nur etwa 40 Prozent der Typ-2-Diabetiker ein, so daß bei ihnen überwiegend die postprandialen Werte zu hoch liegen. Diese sind ein unabhängiger Risikofaktor für mikrovaskuläre Spätschäden. Daher sollten auch die postprandialen Werte gut eingestellt sein. Hierzu geeignet sind kurz wirksame Insulin-Analoga. Sie bewirken nur eine relativ geringe HbA1c-Reduktion, senken jedoch die postprandialen Werte deutlich und vermindern zudem das Hypoglykämie-Risiko.

Neue Therapieoption: Inhalierbares Insulin

Eine neue, seit kurzem zur Verfügung stehende Option für Typ-2-Diabetiker ist das inhalierbare Insulin Exubera®. Über einen Inhalator können 1-mg- oder 3-mg-Dosierungen des Insulins aufgenommen werden. 1 mg entspricht ungefähr 3 Einheiten Insulin, 3 mg entsprechen 8 Einheiten.

Geeignet ist dieses Insulin im Initialstadium der Erkrankung, solange der Insulinbedarf noch gering ist. Der Wirkungseintritt erfolgt ungefähr so schnell wie bei einem Insulin-Analogon, allerdings ist die Wirkdauer länger als bei einem Normalinsulin, so daß hier mit häufigeren Hypoglykämien zu rechnen ist.

Für Patienten mit COPD oder Asthma sowie für Raucher ist dieses Insulin nicht geeignet. Der Preis des Präparats liegt etwa 2,5fach so hoch wie bei einem kurzwirksamen Insulin-Analogon. Daher wird es Randgruppen, etwa Patienten mit Spritzphobie, vorbehalten bleiben.

FAZIT

Basis einer erfolgreichen Therapie von Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die Lebensstiländerung: Ernährungsumstellung, Gewichtsreduktion, Bewegung und Schulung. Läßt sich damit der HbA1c binnen drei Monaten nicht unter 7 Prozent senken, ist eine medikamentöse Stufentherapie erforderlich. Werden die Zielwerte mit einer Monotherapie nicht erreicht, kommt eine Zweierkombination in Frage. Eine Dreifachkombination mit oralen Antidiabetika wird nicht empfohlen. Stattdessen sollte spätestens dann mit einer Insulintherapie begonnen werden.

Prof. Dr. Dr. Klaus Kusterer, Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologe, Diabetologe DDG, Kurfürstenpassage, P7, 24, 68161 Mannheim, Tel.: 0621 / 15680-08, Fax: 15680-10, E-Mail: Kusterer@endokrima.de

KOMMENTAR

Therapie im Spannungsfeld zwischen modernen Erkenntnissen und Rationierung in der Medizin

Von Klaus Kusterer

Das IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) hat im Februar dieses Jahres eine Stellungnahme zu den kurzwirksamen Insulin-Analoga bei Typ-2-Diabetes veröffentlicht. Das Institut kam zu dem Ergebnis, daß es keine überzeugenden Belege für eine Überlegenheit kurzwirksamer Insulin-Analoga im Vergleich zu Humaninsulin hinsichtlich patientenrelevanter Therapieziele bei der Behandlung von Typ-2-Diabetikern gebe.

Die Stellungnahme wurde an den Gemeinsamen Bundesausschuß (GBA) weitergegeben. Eine Entscheidung des GBA liegt noch nicht vor. Sollte sich der GBA gegen den Einsatz der kurzwirksamen Insulin-Analoga aussprechen, ist dieser Beschluß für uns Ärzte verbindlich.

In der Nutzenbewertung des IQWiG wurden von mehr als 1000 Studien lediglich fünf als relevant eingestuft. Die Auswahlkriterien gingen an der Versorgungsrealität vorbei. Spritz-Eß-Abstand, Hypoglykämierate und Patientenpräferenzen wurden nicht berücksichtigt. Auf der Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft in Leipzig wurde unter Anwesenheit von Herrn Dr. Rainer Hess, dem Vorsitzenden des GBA, die Problematik heftig diskutiert.

Entscheidet sich der GBA gegen die Analoga, werden diese Mittel als Bestandteil einer leitliniengerechten Therapie nur noch eingeschränkt vorhanden sein. Die verantwortlichen Politiker sind nicht bereit einzugestehen, daß es bei der Entscheidung für oder gegen die Insulin-Analoga um eine Rationierung geht.

Aus Angst vor Budget-Überschreitungen überweisen viele Hausärzte ihre Diabetes-Patienten in die Schwerpunkt-Praxen zur Verordnung der Medikamente. Das haben die Schwerpunkt-Praxen in Therapieverantwortung bisher mitgemacht. Da nun für das Jahr 2002 die ersten Regreßurteile gegen Schwerpunkt-Praxen mit Zahlungen von über 30 000 EUR pro Jahr erfolgt sind, wird dies auch das Verordnungsverhalten der Schwerpunkt-Praxen beeinflussen.

Wir werden in den nächsten Jahren zur Kenntnis nehmen müssen, daß sich dies auf die Versorgungsqualität in Deutschland auswirken wird: Neue, innovative Medikamente sind teuer und werden dann trotz eindeutiger Indikation aus Kostengründen nicht mehr eingesetzt.

In den nächsten Wochen wird das Gutachten des IQWiG zu den kurzwirksamen Insulin-Analoga bei Typ-1-Diabetes erwartet. Danach werden auch die langwirksamen Insulin-Analoga bewertet. Aufträge zur Bewertung von Gliniden und Glitazonen sind erteilt. Es ist zu befürchten, daß keines dieser modernen Antidiabetika eine positive Bewertung vom IQWiG bekommen wird.

Der GBA wird für uns Ärzte verbindliche Beschlüsse erlassen. Herr Hess hat in Leipzig erklärt, daß es immer die Möglichkeit geben wird, in begründeten Ausnahmen die Insulin-Analoga - auch entgegen den Beschlüssen des GBA - einzusetzen. Schwer einstellbare Patienten werden häufig zur Umstellung auf Insulin-Analoga in Schwerpunkt-Praxen überwiesen. Daher dürfte es vor allem in Diabetes-Schwerpunkt-Praxen zu weiteren Regressen kommen, denn hier häufen sich die begründeten Ausnahmen für die Therapie mit kurzwirksamen Insulin-Analoga.

Durch restriktive Entscheidungen des GBA zur Diabetes-Therapie ist zu befürchten, daß wir uns in Deutschland in Zukunft bei der Patienten-Versorgung immer weniger an internationalen Standards einer modernen, leitliniengerechten Diabetes-Therapie orientieren werden. Allein aufgrund der IQWiG-Bewertung sind bereits Patienten von kurzwirksamen Insulin-Analoga auf Normalinsulin umgestellt worden, wobei eine mögliche Verschlechterung der Blutzuckereinstellung in Kauf genommen wird - obwohl ein bindender Beschluß des GBA noch gar nicht vorliegt.

Die Reaktion der Ärzte ist verständlich, da die für 2002 ausgesprochenen Regresse mit der Bewertung des IQWiG begründet wurden. In Anwesenheit von mehr als 300 Diabetologen hat Herr Hess in Leipzig erklärt, daß die so begründeten Regresse rechtswidrig sind und aktuelle Bewertungen frühestens für das Jahr 2006 herangezogen werden können.

Fazit: Über die Beschlüsse des GBA wird bereits heute eine Rationierung der begrenzten Mittel in der Medizin praktiziert.

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