Ärzte Zeitung, 17.02.2010

Genetischer Score bessert Vorhersage nicht

CHICAGO (Rö). Können bekannte genetische Polymorphismen das kardiovaskuläre Risiko von Frauen besser vorhersagen als die bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren? In einer aktuellen Studie, die Dr. Nina Paynter aus Chicago im "Journal of the American Medical Association" (303, 2010, 631) veröffentlicht hat, hat ein Score, der auf genetischer Testung beruht, für das Risiko keine weiteren Informationen gebracht als die klassischen Risikofaktoren.

[17.02.2010, 20:17:13]
Dr. Nabil Deeb 
Geschlechtsspezifische Pharmakotherapie !




Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Registered Doctors'Association
53140 Bonn / GERMANY



Geschlechtsspezifische Pharmakotherapie :-

Studien liefern zunehmend Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede im Wirkprofil von Arzneimitteln.

ZAHLREICHE UNTERSUCHUNGEN geben nicht nur Hinweise darauf, dass Frauen und Männer unterschiedlich auf medikamentöse Therapien ansprechen können, sondern auch darauf, dass weibliches Geschlecht offenbar ein Risikofaktor für mitunter gefährliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen ist.

UNTERSCHIEDE IN DEN VERTEILUNGSPROZESSEN :-

Eine nicht unbedeutende Rolle können auch geschlechtsspezifische Unterschiede in den Verteilungsprozessen im Organismus spielen.
Frauen haben im Vergleich zu Männern durchschnittlich ein geringeres
Körpergewicht, einen höheren Körperfettanteil, ein kleineres Blutplasmavolumen und eine stärkere Organdurchblutung.

Werden diese Unterschiede bei der Dosierung von Arzneimitteln nicht berücksichtigt, besteht bei Frauen ein erhöhtes Risiko einer überstarken Arzneimittelwirkung, insbesondere bei einer Therapie mit wasserlöslichen Arzneistoffen, die sich nur auf den Körperwasserraum verteilen, der bei Frauen deutlich kleiner ist als bei Männern.

Die meisten Arzneistoffe werden im Blutplasma in mehr oder weniger hohem Ausmaß reversibel an Proteine gebunden. Offenbar besteht auch ein geschlechtsspezifischer Unterschied im Ausmaß der Plasmaproteinbindung .

So ist etwa die Konzentration an saurem 1-Glykoprotein im Blutplasma bei
Frauen geringer als bei Männern, sodass mit verminderter Proteinbindung
Basischer Arzneistoffe gerechnet werden muss.


UNTERSCHIEDLICHE ENZYMAKTIVITÄTEN :-

Unterschiedliche Wirkungen von Arzneistoffen bei Frauen und Männern können auch auf komplexen Unterschieden in der Aktivität jener Enzyme beruhen, welche die Arzneistoffe im Körper abbauen.

Der Arzneistoffmetabolismus findet vor allem in der Leber statt und läuft häufig in zwei Phasen ab. Phase-I-Reaktionen werden als Funktionalisierungsreaktionen bezeichnet. Im Rahmen dieser Reaktionen werden vor allem durch Oxidations- und Reduktionsprozesse funktionelle Gruppen in das Arzneimittelmolekül eingeführt oder entsprechende Gruppen freigelegt. Die Phase-IIReaktionen sind Konjugationsreaktionen, die durch verschiedene, als Transferasen bezeichnete Enzyme katalysiert werden und körpereigene Moleküle wie Glucuronsäure oder Glutathion an das Fremdstoffmolekül koppeln.

Insgesamt werden durch die chemischen Veränderungen im Rahmen der Metabolisierung aus fettlöslichen Arzneistoffen gut wasserlösliche Metaboliten, die schneller über Niere und Galle ausgeschieden werden können.

Darüber hinaus stellt der Arzneistoffmetabolismus ein Inaktivierungssystem dar, da viele Metaboliten entweder unwirksam sind oder deutlich abgeschwächt wirken. Allerdings ist eine Reihe von Metaboliten aus Phase-I-Reaktionen selbst pharmakologisch wirksam oder der Metabolit stellt überhaupt erst das eigentliche Wirkprinzip dar.
Die Funktionalisierungsreaktionen werden vor allem durch das Cytochrom-P450- (CYP-)System vermittelt, einer großen Familie von Enzymen, wobei beim Menschen die Enzyme der CYP3AFamilie die wichtigste Rolle spielen.
Unter ihnen ist CYP3A4 das in der Leber am stärksten vertretene Enzym. CYP3A4 weist eine sehr breite Substratspezifität auf und ist an der Metabolisierung von mehr als 50% aller therapeutisch eingesetzten Arzneistoffe beteiligt.

Man hat nachgewiesen, dass die Aktivität von CYP3A4 im Erwachsenenalter bei Frauen um durchschnittlich 20–50% höher ist als bei Männern, wobei die Unterschiede mit zunehmendem Alter deutlicher werden.

Auch während der Schwangerschaft ist die Aktivität von CYP3A4 erhöht.
Vereinzelt gibt es Hinweise darauf, dass auch die Aktivität anderer Enzyme der CYP-Familie bei Frauen höher ist als bei Männern, wenngleich die Unterschiede weniger deutlich sind und diese Enzyme im Arzneistoffwechsel eine geringere Rolle spielen. Umgekehrt scheint auch die Aktivität mancher CYP-Enzyme bei Frauen geringer zu sein als bei Männern.

Neben den geschlechtsspezifischen sind auch interethnische Unterschiede in der Enzymaktivität bekannt. Beispielsweise verfügen Asiatinnen im Vergleich zu Kaukasierinnen über eine signifikant geringere Aktivität an CYP3A4.

Geschlechtsspezifische Aktivitätsunterschiede wurden auch im Rahmen
von Konjugationsreaktionen nachgewiesen.

Die Aktivität glucuronidierender Enzyme etwa scheint bei Frauen geringer
Zu sein als bei Männern. Inwieweit sich diese komplexen geschlechtsspezifischen Unterschiede im Metabolismus von Arzneistoffen in deren Wirkprofil niederschlägt, hängt letztlich einerseits von den beteiligten Enzymen ab und andererseits davon,in welchem Ausmaß der jeweilige Arzneistoff metabolisiert wird und inwieweit die Metaboliten pharmakologisch aktiv sind.

BEI FRAUEN GERINGERER ARZNEISTOFFTRANSPORT AUS DER LEBER :-

Geschlechtsspezifische Unterschiede sind auch auf Ebene der Transportproteine bekannt. P-Glykoprotein, ein für den aktiven Transport von Arzneistoffen aus der Zelle wichtiges Transportprotein, scheint bei Frauen zumindest in den Leberzellen in geringerem Maße vorhanden zu sein als bei Männern.

Der verminderteTransport von Arzneistoffen aus der Leberzelle kann zu einem höheren Maß an intrazellulärer Metabolisierung führen, etwa über CYP3A4. Bei Frauen dürfte eine geringere Aktivität des Transportsystems für organische Kationen in der Niere zumindest mitbeteiligt sein an der verminderten Ausscheidungsleistung der Niere für manche Arzneistoffe. Bei der Elimination von Arzneistoffen über die Niere ist weiters zu beachten, dass – unter Einbeziehung von Unterschieden im Körpergewicht – die Filtrationsleistung der Niere bei Frauen durchschnittlich etwa 10% niedriger ist als bei Männern.

PHARMAKODYNAMISCHE UNTERSCHIEDE :-

Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass geschlechtsspezifische
Wirkunterschiede bei Arzneimitteln zumindest zum Teil auch durch deren unterschiedliche Wirkung auf den weiblichen und männlichen Organismus
bedingt sind, also pharmakodynamische Unterschiede bestehen.

Es ist bekannt, dass der schmerzstillende Effekt stark wirkender Opioidanalgetika bei Frauen stärker ausgeprägt ist als bei Männern.


Geschlechtsspezifische Pharmakotherapie !

Gender pharmacotherapy !



Ihr

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 20 10 53
53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

&

Nabil DEEB
Arzt – Physician – Doctor
PMI-Ärzteverein e.V.
Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
Department of Medical Research
Département de la recherche médicale
P.O. Box 10 01 35
53439 Bad Neuenahr / GERMANY

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