Ärzte Zeitung, 29.11.2013

HIV-Eradikation

Jetzt soll die Schere ran

In puncto HIV-Eradikation ist das Ziel, provirale DNA im Wirtszell-Chromosom nachhaltig zu entfernen.

NEU-ISENBURG. Die Eradikation von HIV aus dem Körper infizierter Patienten ist keineswegs vom Tisch, nicht zuletzt angesichts langfristiger Komplikationen der antiretroviralen Therapie. Jetzt wird die molekulare Schere am Virus- Genom angesetzt.

Die "Wurzel des Übels", so der Virologe Professor Joachim Hauber aus Hamburg, sei das in das Wirtszell-Chromosom integrierte Provirus. Diese provirale DNA ist stabil in die Chromosomen der Wirtszelle integriert und müsste nachhaltig entfernt werden. Gelingt das, besteht Aussicht auf Heilung.

Die Achillesferse des HI-Provirus in der Wirtszelle ist schon ausgemacht: Wenn das virale RNA-Genom durch reverse Transkription in die DNA der Wirtszelle integriert wird, entstehen identische endständige Sequenzen, die LTR (Long Terminal Repeats).

Die LTR flankieren das HIV-Genom an der chromosomalen Integrationsstelle, erläutert Hauber (MMW-Fortschr Med 2013; Suppl 1: 22).

Könnte man sie abschneiden, würden die Virusgene aus dem Chromosom des Wirts entfernt, den Rest erledigen zelluläre Nukleasen, die den anfallenden Gen-Müll abbauen. An der ursprünglichen chromosomalen Integrationsstelle verbleibt nur noch ein singuläres LTR-Element.

Die dafür notwendige Schere heißt Tre-Rekombinase und an HIV-infizierten Zellkulturen hat der beschriebene Vorgang bereits geklappt. Die Frage ist: Wie bekommt man die Tre-Rekombinase in die infizierten Zellen?

Dies gelingt nur, wenn Patientenzellen selbst die Tre-Rekombinase exprimieren. Entsprechende Zellen müssen also gentherapeutisch manipuliert werden. "Hier wäre einerseits die Ex-vivo-Behandlung von peripheren CD4-positiven T-Zellen oder von CD34-positiven hämatopoetischen Stammzellen (HSC) mit Tre-exprimierenden Genvektoren denkbar", so Hauber.

Diese Zellen könnten dem Patienten entnommen werden. Werden die gentherapeutisch manipulierten und nun Tre-exprimierenden T-Zellen reinfundiert, sei jedoch nur mit vorübergehenden antiviralen Effekten zu rechnen. Dagegen hätte die genetische Modifikation von CD34-positiven HSC mit Tre-Vektoren die eradizierende Wirkung zum Ziel.

Die Hamburger Wissenschaftler konnten an einem humanisierten Mausmodell zeigen, dass mit der beschriebenen Methode 12 bis 24 Wochen nach HIV-Infektion keine Viruslast im Peripherblut mehr nachweisbar war.

Es sind aber noch einige Vorarbeiten zu leisten, bis klinische Studien starten können. Wünschenswert, so Hauber, sei zudem, eine Tre-Rekombinase zu entwickeln, die viele HIV-Isolate verschiedener Subtypen rekombinieren könne.

Grundsätzlich hätten HIV-Heilversuche nur dann Aussicht auf Erfolg, wenn nicht nur eine Therapiestrategie zum Zuge komme, sondern verschiedene immunmodulierende und antivirale Ansätze kombiniert würden. Die Tre-Rekombinase-Technologie könnte dabei eine essentielle Komponente werden. (ner)

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