Auch wenn die Lipide aggressiv gesenkt werden, schreitet die Aortenstenose fort

Selbst die stärkste Cholesterinsenkung ist keine taugliche Strategie, um bei Patienten mit Aortenklappenstenose klinischen Komplikationen, die aus der fortschreitenden Klappenverengung resultieren, wirksam vorzubeugen. Dennoch profitieren diese Patienten offensichtlich von intensiver Lipidsenkung: Das Risiko für ischämische Koronarereignisse lässt sich damit deutlich verringern.

Dafür sprechen vorläufige Ergebnisse der SEAS*-Studie, die Studienleiter Professor Terje Pedersen vor wenigen Tagen auf einer überraschend anberaumten Pressekonferenz vorzeitig publik gemacht hat.

Vorgesehen war, die SEAS-Resultate erst bei einem großen US-Kardiologenkongress im November möglichst zeitgleich mit ihrer Publikation vorzustellen. Dass es dazu nicht gekommen ist, hat mit der Studienmedikation zu tun. Geprüft wurde die Wirksamkeit einer starken Lipidsenkung mit der Kombination aus Simvastatin und Ezetimib. Speziell am Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib hatten sich jüngst vor allem in den USA heftige Debatten entzündet.

Ergebnisse früher als erwartet der Öffentlichkeit präsentiert

Auslöser waren unter anderem Ergebnisse der ENHANCE-Studie, die für Ezetimib, gemessen am Surrogatmarker Intima-Media-Dicke in der Karotis, keinen Effekt auf die Progression der Atherosklerose belegen konnte. Das führte zum Streit darüber, ob deshalb auch von klinischer Unwirksamkeit auszugehen sei oder nicht. Um vor diesem Hintergrund Spekulationen und Gerüchten über den Ausgang der SEAS-Studie erst gar nicht aufkommen zu lassen, hat sich Pedersen - als Wissenschaftler schweren Herzens - dazu entschlossen, die Öffentlichkeit frühzeitig zu informieren.

In SEAS sollte geklärt werden, ob eine aggressive Senkung der Cholesterinspiegel das Fortschreiten der Aortenstenose bremsen kann. Diese Hypothese ist nicht aus der Luft gegriffen. Vieles deutet darauf hin, dass Risikofaktoren wie erhöhtes LDL-Cholesterin, Hypertonie und Diabetes, welche die Atherosklerose beschleunigen, auch Einfluss auf die Entwicklung der erworbenen, degenerativ bedingten Aortenstenose haben.

An der SEAS-Studie waren 1873 asymptomatische Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Aortenstenose beteiligt. Sie sind mindestens vier Jahre lang mit einer Kombination aus 40 mg Simvastatin und 10 mg Ezetimib (in Deutschland als Kombinationspräparat Inegy® angeboten) oder Placebo behandelt worden.

Primärer Endpunkt waren "schwere kardiovaskuläre Ereignisse" - eine Kombination von klinischen Komplikationen, die entweder durch die Klappenerkrankung (chirurgischer Klappenersatz, Klinikaufnahme wegen Herzinsuffizienz, kardiovaskulärer Tod) oder durch Atherosklerose (Herzinfarkt, Revaskularisationen durch Bypass-Op oder Koronarintervention, instabile Angina pectoris, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) verursacht waren.

Die Simvastatin/Ezetimib-Kombination bestach durch starke lipidsenkende Wirkung: Das LDL-Cholesterin wurde im Schnitt um 61 Prozent im Vergleich zu Placebo gesenkt. Allerdings blieb dies ohne Einfluss auf den primären Studienendpunkt: Die Zahl der Patienten mit einem der genannten Endpunktereignisse war in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (333 in der Verum- und 355 in der Placebo-Gruppe). Auch bei separater Analyse aller auf die Aortenstenose zurückzuführenden Ereignisse (sekundärer Endpunkt) zeigte sich kein relevanter Unterschied.

Rate ischämischer Ereignisse um 22 Prozent verringert

Das änderte sich bei alleiniger Betrachtung aller atherosklerotisch, primär koronar bedingten Ereignisse (sekundärer Endpunkt). Die Rate dieser ischämischen Komplikationen wurde durch Simvastatin/Ezetimib signifikant um 22 Prozent gesenkt (Inzidenz: 15,7 versus 20,1 Prozent).

In Sorge versetzte Pedersen und seine Mitarbeiter allerdings ein weiteres Ergebnis. Bei der Auswertung der Daten stellten sie eine signifikant höhere Zahl von neu aufgetretenen Krebserkrankungen in der Lipidsenker-Gruppe (93 versus 67 Erkrankungen) fest. Allerdings war diese Zunahme weder an eine bestimmte Tumorerkrankung gebunden noch verstärkte sie sich über die Zeit.

Um eine Klärung herbeizuführen, haben die SEAS-Autoren umgehend die Verantwortlichen für zwei weitere laufende Ezetimib-Studien kontaktiert. Es sind dies die SHARP-Studie (bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung) und die IMPROVE-IT-Studie (bei akutem Koronarsyndrom). Dafür sind bislang mehr als 20 000 Patienten rekrutiert worden.

Deren Daten sind inzwischen von einer Gruppe um den renommierten Biostatistiker Professor Richard Peto aus Oxford im Hinblick auf Krebserkrankungen begutachtet worden. Ihrer Analyse liegt eine im Vergleich zu SEAS fast vierfach höhere Zahl von malignen Neuerkrankungen zugrunde. Wie Peto auf der Pressekonferenz betonte, ergeben sich auf Basis dieser Daten keinerlei Anhaltspunkte für ein erhöhtes Krebsrisiko unter Ezetimib im Vergleich zu Placebo (313 versus 326 Erkrankungen).

SEAS* steht für: Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis

STICHWORT

Kalzifizierte Aortenklappenstenose

Die Aortenklappenstenose (AS) bei Erwachsenen ist die häufigste Erkrankung der Herzklappen. Häufigste Form der AS ist dabei die degenerative kalzifizierte Stenose der Aortenklappe. Die AS ist mit geschätzten 40 000 Operationen allein in Europa auch der häufigste Grund für chirurgischen Klappenersatz. Nach neuen Erkenntnissen zur Pathophysiologie ist die Verkalkung der Klappensegel nicht das Resultat passiver degenerativer Veränderungen im Sinne von Verschleiß. Vielmehr liegt der Stenosierung eine aktive Erkrankung zugrunde, an der unter anderem entzündliche Prozesse beteiligt sind. Dabei scheint es viele Gemeinsamkeiten mit der Entwicklung atherosklerotischer Läsionen in der Gefäßwand zu geben. (ob)