Calcitriol blockt Aktivität von Signalweg

GÖTTINGEN. Ein Forscherteam der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) konnte gemeinsam mit Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums München die Zusammenarbeit von zwei wichtigen Transmembranproteinen im Hedgehog-Signalweg klären.

Dieser Signalweg führt bei übermäßiger Aktivierung oder Entgleisung zu Krebsarten, wie Haut-, Hirn- oder Muskeltumoren (The Journal of Biological Chemistry 2015; online 30. Juni), teilt die UMG mit.

Bislang war bekannt, dass die Transmembranproteine "Patched" und "Smoothened" eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Signalweges spielen. Wie aber genau die Interaktion zwischen diesen Proteinen abläuft, war bisher nicht entschlüsselt.

"Wir wussten, dass diese beiden Proteine nicht durch direkten Kontakt interagieren. Dies führte uns zu der Annahme, dass das Protein "Patched" die Freisetzung eines kleinen signalübertragenden Moleküls reguliert, das wiederum das Protein "Smoothened" hemmt", wird Dr. Benedikt Linder, Humangenetiker der UMG und Erstautor der Publikation, in der Mitteilung zitiert.

Die neuen Forschungsergebnisse bestätigen diese Annahme: Die Forscher fanden heraus, dass "Patched" essenziell ist, um Calcitriol, die hormonell aktive Form des Vitamin D3, durch die Membran in den Extrazellularraum zu transportieren.

Es zeigte sich auch, dass Calcitriol die Funktion von "Smoothened" hemmt, indem es dessen Einwanderung in das primäre Zilium (spezialisierte antennenartige Zellstruktur) verhindert. So wird die Aktivierung des Hedgehog-Signalweges blockiert.

"Wir hatten schon lange vermutet, dass Calcitriol eine entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg spielt", sagt Dr. Anja Uhmann, Seniorautorin der Publikation. "Unsere Daten geben einen entscheidenden Hinweis darauf, dass Calcitriol der erste physiologisch existente Hemmstoff des Signalwegs ist."

Die vorliegenden Forschungserkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, um zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen zu entwickeln. Daher untersuchten die Forscher weiter, ob die Wirkung von Calcitriol auf den Hedgehog-Signalweg durch Kombination mit anderen Stoffen verstärkt werden kann.

Tatsächlich fanden sie an kultivierten Zellen heraus, dass das Antimykotikum Itrakonazol die Wirkungsweise von Calcitriol verstärkt, somit also beide Stoffe synergistisch den Hedgehog-Signalweg hemmen. (eb)