Forscher für Therapieansätze bei Krebs und HIV-Infektion gewürdigt

MAILAND. Die diesjährigen Träger des Robert-Koch-Preises haben die Funktionsweise verschiedener immunologischer Mechanismen aufgedeckt. Professor Alberto Mantovani von der Humanitas University in Mailand wird für seine Arbeiten zum Zusammenhang zwischen Entzündungsreaktionen und Krebs ausgezeichnet.

Mantovani entdeckte, dass Krebszellen die Immunabwehr umprogrammieren

Seine Beobachtung, dass sich Zellen des angeborenen Immunsystems rund um manche Krebsherde anreichern, hat dabei ein vollkommen neues Forschungsfeld eröffnet, berichtet die Robert-Koch-Stiftung in einer Mitteilung.

Mantovani gelang der Nachweis, dass Fresszellen, die in der Regel bei Entzündungsreaktionen auftreten, im sauerstoffarmen Milieu von Tumoren umprogrammiert und in den Dienst des Tumorwachstums gestellt werden können.

Die sogenannten "Tumor-assoziierten Makrophagen" (TAM) verhalten sich wie korrupte Polizisten: Sie fördern die Vermehrung von Krebszellen, setzen Angiogenesefaktoren frei, die das Einsprießen von Blutgefäßen in den Tumor begünstigen, und machen das umliegende Gewebe durch die Freigabe von Enzymen durchlässiger für Tumorzellen, was wiederum die Metastasenbildung fördern kann.

Zudem tragen sie zur Schwächung der körpereigenen Anti-Tumor-Immunität bei, indem sie in Lymphozyten molekulare Bremsen (sogenannten Checkpoints) auslösen. Mit der Eigenschaftsbestimmung beteiligter Chemokine und deren Rezeptoren konnte Mantovani zeigen, wie chronische Entzündungen Krebs den Weg ebnen und die Metastasenbildung fördern.

Diese Studien haben ein Umdenken in Bezug auf Krebs eingeleitet: Weg von der Tumorzellen fokussierten Sichtweise hin zu einem breiteren Blickwinkel, der auch die schädigende Wirkung und "Zähmung" von Immunzellen umfasste, als grundlegenden Bestandteil der "ökologischen Nische" von Neoplasien.

Aus dieser veränderten Sichtweise heraus werden nun Ansätze für Immuntherapien entwickelt, die bei den "Checkpoints" und "korrupten Polizisten" ansetzen.

Neutralisierende Antikörper gegen HIV

Professor Michel C. Nussenzweig von der Rockefeller University/Howard Hughes Medical Institute in New York hat breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 entdeckt, die sich als sicheres und wirksames Immunotherapeutikum für Infizierte nutzen ließen, berichtet die Stiftung in der Mitteilung.

Nussenzweig widmete sich einem grundlegenden Problem der Immunologie - dem Mangel an Detailwissen zu Antikörperreaktionen im menschlichen Körper. Er hat dazu robuste, skalierbare Verfahren zum Klonen von Antikörpergenen aus einzelnen menschlichen B-Zellen entwickelt. Diesen Ansatz nutzte er für die Forschung zu Antikörpern gegen HIV-1.

Antikörper, die HIV-1 neutralisieren, waren zwar bereits in der Frühphase der Epidemie isoliert worden und hatten Makaken-Affen vor der Infektion geschützt. Die Dosen waren jedoch so hoch, dass die Erforschung antikörperbasierter Impfungen und Therapien wieder aufgegeben wurde.

 Nussenzweigs Entdeckungen haben den Impfsektor nun neu belebt und den Weg für neue antikörperbasierte Verfahren zur Prävention und Therapie von HIV geebnet.

Impfstudien an Menschen laufen bereits

Den entscheidenden Durchbruch in diesem Bereich erzielte Nussenzweig, indem er seine Klonverfahren bei HIV-Infektion anwandte. Hierdurch wurden natürlich entstehende HIV-Antikörper entdeckt, die um ein Vielfaches potenter waren als die bisher bekannten Antikörper. Darüber hinaus enthüllten sie neue, verwundbare Angriffsziele.

Die neuen Antikörper neutralisieren - sogar in sehr geringer Konzentration - bis zu 95 Prozent aller HIV-1-Stämme. In Kombinationen werden sogar bis zu 100 Prozent aller bekannten Stämme neutralisiert.

Die Klonexperimente haben zudem gezeigt, dass sich HIV-1-Antikörper von Antikörpern gegen andere Pathogene durch ihre hohe somatische Mutationsrate unterscheiden. Sie entstehen offenbar durch ständiges Aufeinanderfolgen von Antikörpermutation, Selektion und Entkommen des Virus. Bei Mäusen kann eine sequenzielle Immunisierung solche Antikörper hervorbringen. Dieser Befund dient als Grundlage für neue Impfstudien an Menschen.

Eindämmung von HIV für 6 Monate mit einer Spritze

Mit der Verabreichung der von ihm geklonten Antikörper ließ sich die Infektion bei Mäusen und Makaken, die mit dem Affen-HI-Virus (SHIV) infiziert waren, eindämmen. Mit einer einzigen Antikörper-Injektion wurde bei den Makaken ein SHIV-Impfschutz bis zu 23 Wochen erzielt.

Die Ergebnisse führten Nussenzweig zu klinischen Phase-1-Studien mit HIV-1-infizierten Menschen. Die Antikörper erwiesen sich dabei bisher als eine sichere und wirksame Methode für die Prävention und Therapie. Eine einzige Infusion eines seiner Antikörper (Vorläufiger Name: 3BNC117) war gut verträglich und reduzierte rasch die Viruslast um durchschnittlich 1,48 log-Stufen.

Der Effekt blieb vier Wochen lang signifikant. Darüber hinaus aktivierten die Antikörper-Infusionen eine endogene Immunantwort des Wirts gegen das Virus. Klinische Studien mit Antikörper-Injektionen alle drei bis sechs Monate zur Behandlung oder als passiven Schutz beim Menschen laufen derzeit. (eb/eis)

Der Robert-Koch-Preis 2016 wird am 4. November in der Berlin-Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften verliehen.