Neue Therapiesäule für Krebspatienten

LEIPZIG. Manche betrachteten die Immuntherapie etwa mit spezifischen monoklonalen Antikörpern oder veränderten T-Zellen in der Onkologie noch als "stille Revolution", so Professor Dominik Wolf vom Universitätsklinikum Bonn während der diesjährigen Tagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Leipzig.

Doch sie sei schon längst nicht mehr "still", es gebe inzwischen "viel Hype" um diese Therapieform. Inzwischen sei es bereits auch in der Bevölkerung angekommen, dass das eine neue Therapiesäule ist, die die klassischen Therapieformen in der Onkologie, aber auch in der Hämatologie komplettiere.

Zielstrukturen auf T-Zellen

Durch die chronische Stimulation der T-Zellen mit Tumorantigenen sind die Lymphozyten gewissermaßen erschöpft. Es sind aber inzwischen eine ganze Reihe von Zielstrukturen auf T-Zellen bekannt, die sich für eine Immuntherapie nutzen lassen, indem sie mit monoklonalen Antikörpern direkt oder über die entsprechenden Liganden angesteuert werden, so Wolf.

Dazu gehört zum Beispiel das CTLA-4-Molekül auf der Oberfläche von T-Lymphozyten, ein negativer Regulator der T-Zellaktivierung. Wird das Molekül durch den Antikörper Ipilimumab, einem Checkpointinhibitor, gehemmt, wird die T-Zellstimulation wieder angestoßen.

Ipilimumab hat längst Einzug gehalten in die Therapie von Melanompatienten. Andere Checkpointhemmer richten sich statt gegen Moleküle auf T-Zellen gegen PD-L1, also Liganden des Rezeptors PD-1, die sich auf Tumorzellen, aber auch auf tumorinfiltrierenden Immunzellen befinden und übermäßig synthetisiert werden.

Unbehelligt unterdrücken diese Liganden über die PD-1-Rezeptoren die Aktivität der T-Lymphozyten gegen Tumorzellen. Beispiele für Präparate gegen die Liganden sind die monoklonalen Antikörper Atezolizumab und Durvalumab.

Werden schließlich die PD-1-Rezeptoren selbst auf den T-Zellen direkt durch Antikörper wie etwa die bereits zugelassenen Präparate Nivolumab und Pembrolizumab blockiert, wird gewissermaßen die Bremse der Immunzellen, die sie an der Tumorbekämpfung behindert haben, gelöst, sie können wieder gegen die Tumorzellen aktiv werden. Nivolumab ist zur Therapie von Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen, Pembrolizumab sowohl beim NSCLC, als auch beim Melanom.

Wolf erinnerte daran, dass die Analyse der "Targetexpression", also von PD-L1 auf Tumoren, nur die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Therapie mit einem entsprechenden monoklonalen Antikörper ausdrückt.

Denn es gebe Patienten, die im Tumor fast keine PD-L1-Expression hätten und dennoch von einer Checkpointhemmer-Therapie profitierten. Das Ansprechen auf die Therapie werde durch weitere patientenspezifische Faktoren moduliert.

Als Beispiel nannte Wolf die genetische Vielfalt des Tumors – je größer der Tumor, umso größer ist sie – sowie die Zusammensetzung des Mikrobioms als Faktor außerhalb des Tumorenvironments. So sprachen zum Beispiel Mäuse, deren Mikrobiom stark dezimiert wurde, nicht mehr auf eine Checkpointblockade an.

Checkpointhemmer veränderten die mikrobielle Zusammensetzung im Darm, so Wolf. Zudem hätten Wissenschaftler erst kürzlich gezeigt, dass dies auch bei einer Chemotherapie der Fall sei. Im Tierversuch seien zum Beispiel Bacteroides-Stämme mit einer verbesserten Antitumorwirksamkeit der Immuntherapie mit Anti-PD-L1-Antikörpern assoziiert gewesen (Science 2015; 350: 1084–1089).

Es gebe Hinweise, dass dies "möglicherweise auch humanrelevant" sei. Es scheine eine Verbindung zwischen der gastrointestinalen Mikroflora und dem Ansprechen auf solche Therapeutika zu geben. Der zugrunde liegende Mechanismus sei noch nicht geklärt.

Bestimmung der PD-L1-Expression

Was sich in die klinische Praxis umsetzen lässt, sei die Bestimmung der Expression von PD-L1, weil teilweise daran die Erlaubnis, ein entsprechendes Medikament zu verabreichen, gekoppelt ist, wie Wolf sagte. "Wir machen die Bestimmung sehr regelmäßig und lassen die PD-L1-Expression von Pathologen bestimmen."

Aber das werde in Zukunft sicher nicht ausreichen, "denn wir brauchen auch -Immunoscores, mit denen sich besser vorhersagen lässt, ob ein Patient von einer – finanziell nicht ganz günstigen – Therapie profitiert oder nicht". Die Bestimmung der genetischen Diversität von Tumoren sei noch keine klinische Praxis.

Viele neue Checkpointhemmer werden derzeit bereits in Phase-1-Studien geprüft. Um die bereits verfügbaren Präparate besser nutzen zu können, müssten zum Beispiel Dosierungen für die Monotherapie noch besser ausgearbeitet werden, so Wolf.

Auch Kombinationstherapien könnten die Immuntherapie mit Checkpointhemmern im Sinne der Präzisionsmedizin weiter optimieren. Zu prüfen sei schließlich, ob man die immunologische Sichtbarkeit von Tumoren durch Auslösen von Mutationen, etwa durch Bestrahlung, erhöhen kann. Was bisher mithilfe der neuen Immuntherapeutika erreicht worden ist, ist erst der Beginn einer vielversprechenden Entwicklung.