Spitzenforschung

Fünf Forscherteams im Rennen um den Galenus-Preis 2020

Veröffentlicht: 05.10.2020, 15:11 Uhr
Ausgezeichnet: Die Galenus von Pergamon Münze

Ausgezeichnet: Die Galenus von Pergamon Münze

© Marc-Steffen Unger

Der Galenus-von-Pergamon-Preis, von der Springer Medizin Verlag GmbH gestiftet, wird unter anderem für Forschungsleistungen ausgelobt. In Form einer Medaille und mit 10.000 Euro wird eine Forschungsleistung in der klinischen und/oder experimentellen Pharmakologie gewürdigt, die für den Fortschritt auf dem Gebiet der Arzneimittel- und Diagnostikaforschung wegbereitend ist und die außerhalb der pharmazeutischen Industrie an Universitäten oder Forschungsinstitutionen erbracht wurde.

Die fünf Forscherteams und ihre Arbeiten, die wir hier vorstellen, sind 2020 in die Endrunde gekommen. Die Sieger werden bei einem Festakt am 22.Oktober in Berlin bekannt gegeben.

Für eine effektive Kontrolle des Entzündungsgeschehens bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (CU) besteht weiterhin ein hoher Bedarf. Denn aktuelle Therapien sind nur bei einem Teil der Patienten wirksam. Professor Stefan Schreiber und seine Mitarbeiter verfolgen einen Therapieansatz, der auf einer selektiven Blockade des löslichen IL-6-Rezeptors durch das Fusionsprotein Olamkicept beruht. Eine erste Phase-IIb-Studie zeigt, dass dieser Ansatz ein neues immunomodulatorisches Konzept bei CED ist.

Für eine effektive Kontrolle des Entzündungsgeschehens bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (CU) besteht weiterhin ein hoher Bedarf. Denn aktuelle Therapien sind nur bei einem Teil der Patienten wirksam. Professor Stefan Schreiber und seine Mitarbeiter verfolgen einen Therapieansatz, der auf einer selektiven Blockade des löslichen IL-6-Rezeptors durch das Fusionsprotein Olamkicept beruht. Eine erste Phase-IIb-Studie zeigt, dass dieser Ansatz ein neues immunomodulatorisches Konzept bei CED ist.

© Uniklinikum Schleswig-Holstein, Prof. Stefan Schreiber

Bislang hemmen die bei CED zugelassenen Medikamente die Signalweitergabe über den IL-6-Rezeptor. Er wird von wenigen Zelltypen gebildet, die an der Immunabwehr oder Geweberegeneration beteiligt sind. Durch die Rezeptorblockade werden physiologische Wirkungen des Botenstoffs unterdrückt, wodurch Nebenwirkungen wie Infektanfälligkeit entstehen können.

Der Ansatz, den Professor Stefan Schreiber verfolgt, adressiert hingegen das sogenannte Trans-Signaling: Das Fusionsprotein Olamkicept hemmt den Komplex aus IL-6 und seinem löslichen Rezeptor sIL-6R. Der Komplex kann auch in Zellen, die keinen IL-6-Rezeptor tragen, ein Signal auslösen und zum Entzündungsgeschehen bei CED beitragen.

In der Studie FUTURE (EudraCT Nummer: 2016-000205-36) untersuchten die Kieler Forscher über zwölf Wochen die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Olamkicept erstmals bei CED-Patienten sowie die molekularen Effekte der Hemmung des IL-6-Trans-Signaling.

Drei der 16 behandelten Patienten erreichten eine Remission ihrer Erkrankung, weitere sieben zeigten ein klinisch relevantes Ansprechen. Insbesondere Patienten mit CU profitierten von der Therapie.

Eine Analyse der Genexpression weist auf eine schnelle Veränderung der Signalgebung durch Olamkicept bei insbesondere neutrophilen Zellen hin. Eine weitere klinische Studie der Phase II soll die bisherigen Erfahrungen bei Patienten mit CU vertiefen.

Dr. Marina Hubert erforscht die Endometriose, eine Erkrankung, bei der verschleppte Gebärmutterschleimhaut im Körper Herde bildet, die zu Schmerzen und weiteren Beschwerden bis hin zur Unfruchtbarkeit führen können. Ihre Untersuchungen zur Wirkung eines Gamma-Sekretase-Inhibitors (GSI) belegen den potenziellen Nutzen dieser Substanzklasse in der Behandlung der Endometriose und verweisen auf den Stammzell-assoziierten Notch-Signalweg als neues Therapieziel.

Dr. Marina Hubert erforscht die Endometriose, eine Erkrankung, bei der verschleppte Gebärmutterschleimhaut im Körper Herde bildet, die zu Schmerzen und weiteren Beschwerden bis hin zur Unfruchtbarkeit führen können. Ihre Untersuchungen zur Wirkung eines Gamma-Sekretase-Inhibitors (GSI) belegen den potenziellen Nutzen dieser Substanzklasse in der Behandlung der Endometriose und verweisen auf den Stammzell-assoziierten Notch-Signalweg als neues Therapieziel.

© Uniklinikum Münster, Dr. Marina Hubert

Die enorme Fähigkeit des Endometriums zur Regeneration legt eine Beteiligung von Stammzellen nahe. Untersuchungen belegen, dass der Notch-Signalweg bei fortgeschrittenen Erkrankungen in Endometriosezellen hoch aktiv ist und modulatorisch wirksame Faktoren mitunter fehlreguliert sind.

Anhand der Endometriose-Zelllinie 12Z und in primären Endometriumzellkulturen untersuchten Dr. Marina Hubert und ihr Team den Einfluss der Notch-Hemmung durch GSI auf den programmierten Zelltod (Apoptose), die Lebensfähigkeit der Zellen sowie Stammzell-typische Eigenschaften (Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2019, 98:1565-1574).

Wie die Wissenschaftler zeigen konnten, führt GSI konzentrationsabhängig zu einer Zunahme der Apoptose und einer Verringerung der Lebensfähigkeit und Teilungsaktivität der Endometriumzellen.

Diese Beobachtung steht im Einklang mit einer Abnahme Stammzell-typischer Eigenschaften der Endometriumzellen wie der unbegrenzten Fähigkeit zur Zellteilung. Auch konnte ein durch GSI verursachtes Herunterregulieren verschiedener Stammzell-assoziierter Transkriptionsfaktoren beobachtet werden.

Insgesamt tragen die Ergebnisse zu einer neuen Sicht des Notch-Signalwegs und der Endometriose bei – weg von einem rein hormonell gesteuerten Geschehen und hin zu einem Stammzell-getriebenen Mechanismus. Die Stoffklasse der GSI könnte hier eine neue Therapieoption sein.

Seltene erblich bedingte Stoffwechselstörungen wie Niemann-Pick Typ C (NP-C) und Gangliosidosen Typ 2 gehören zu den lysosomalen Speicherkrankheiten (LSK). Meist sind Kinder betroffen, die unter anderem an Bewegungsstörungen leiden, die im Kleinhirn verursacht werden (zerebelläre Ataxien). Professor Michael Strupp und seine Mitarbeiter erforschen Acetyl-DL-Leucin (ADLL) als Medikament zur Therapie der LSK. Ihre Ergebnisse zeigen, dass die modifizierte Aminosäure zu einer signifikanten Besserung der Symptome führt und das Fortschreiten dieser Erkrankungen verlangsamen kann.

Seltene erblich bedingte Stoffwechselstörungen wie Niemann-Pick Typ C (NP-C) und Gangliosidosen Typ 2 gehören zu den lysosomalen Speicherkrankheiten (LSK). Meist sind Kinder betroffen, die unter anderem an Bewegungsstörungen leiden, die im Kleinhirn verursacht werden (zerebelläre Ataxien). Professor Michael Strupp und seine Mitarbeiter erforschen Acetyl-DL-Leucin (ADLL) als Medikament zur Therapie der LSK. Ihre Ergebnisse zeigen, dass die modifizierte Aminosäure zu einer signifikanten Besserung der Symptome führt und das Fortschreiten dieser Erkrankungen verlangsamen kann.

© LMU München, Prof. Michael Strupp

Bereits 2013 konnten Professor Michael Strupp und sein Team zeigen, dass eine Behandlung mit Acetyl-DL-Leucin (ADLL) zur Verbesserung der motorischen Symptome und der Lebensqualität bei Patienten mit Niemann-Pick Typ C (NP-C) führen kann.

In präklinischen Modellen der lysosomalen Speicherkrankheiten (LSK) und in Bildgebungsstudien konnten die Forscher den klinischen Effekt und die Wirkung von ADLL weiter charakterisieren: ADLL vermittelt eine Verbesserung des Hirnstoffwechsels und bewirkt dadurch eine Linderung der motorischen Symptome. In der Langzeitbehandlung zeigten Patienten zudem einen krankheitsmodifizierenden Effekt: Die Krankheit schritt unter der Behandlung mit ADLL langsamer voran als im natürlichen Verlauf.

Kürzlich konnten die Forscher zeigen, dass die Effekte der linksdrehenden Erscheinungsform Acetyl-L-Leucin länger andauernd als die der rechtsdrehenden Form sind (PLoS 2020, 15:e0229585). Auf der Grundlage dieser Ergebnisse laufen derzeit drei internationale randomisierte klinische Studien mit Acetyl-L-Leucin als Prüfmedikament.

Die Studien sollen die Erkenntnisse der Münchner Forscher vertiefen, um in Zukunft die Therapie mit Acetyl-L-Leucin für Patienten mit zerebellären Ataxien aufgrund von LSK zugänglich zu machen.

Die Glaukomerkrankung ist eine häufige Ursache für eine Erblindung. Hauptrisikofaktor ist ein erhöhter Augeninnendruck. Mit ihrem Team arbeitetDr. Bettina Hohberger an der Aufklärung der Glaukomentstehung. In einer Pilotstudie mit Glaukompatienten konnte sie durch die Entfernung von Autoantikörpern (AAb) gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GCPR) aus dem Blutserumeine vorübergehende Verringerung des Augeninnendrucks erreichen. Dies weist auf einen neuen, konservativen Therapieansatz für Patienten mit dieser progredienten Erkrankung hin.

Die Glaukomerkrankung ist eine häufige Ursache für eine Erblindung. Hauptrisikofaktor ist ein erhöhter Augeninnendruck. Mit ihrem Team arbeitet Dr. Bettina Hohberger an der Aufklärung der Glaukomentstehung. In einer Pilotstudie mit Glaukompatienten konnte sie durch die Entfernung von Autoantikörpern (AAb) gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GCPR) aus dem Blutserum eine vorübergehende Verringerung des Augeninnendrucks erreichen. Dies weist auf einen neuen, konservativen Therapieansatz für Patienten mit dieser progredienten Erkrankung hin.

© Uniklinikum Erlangen, Dr. Bettina Hohberger

Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) und die okuläre Hypertension (OHT) sind Erkrankungen, die zu einem erhöhten Augeninnendruck (IOD) beitragen. Aktuelle Therapieoptionen zielen darauf ab, den IOD zu senken und dadurch das Fortschreiten des Glaukoms aufzuhalten.

Wie Dr. Bettina Hohberger und ihre Kollegen zeigen konnten, weisen Patienten mit POWG und OHT im Gegensatz zu gesunden Personen zu einem hohen Prozentsatz AAb im Serum auf (Front Immunol 2018, 9:145).

Sie richten sich gegen β2-adrenerge Rezeptoren auf Augengeweben, die an der Regulation des IOD beteiligt sind. Die Dauerstimulation der β2-Rezeptoren durch die AAb führt vermutlich zu einem Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abfluss des Kammerwassers im Auge und in Folge zu erhöhtem IOD.

Die Forscher konnten im Rahmen einer Pilotstudie bei Patienten mit POWG und OHT zeigen, dass ein unspezifisches Auswaschen der β2-AAb aus dem Blut den IOD bei gleichbleibender medikamentöser Therapie verringern kann.

Diese Ergebnisse deuten auf einen neuen, konservativen Behandlungsansatz bei der Glaukomerkrankung hin. Von einer spezifischen, gegen β2-AAb gerichteten Therapie könnten Glaukompatienten gleich in zweifacher Hinsicht profitieren: Ein operativer Eingriff am Auge kann hinausgezögert und ein Fortschreiten des Sehkraftverlusts verlangsamt werden.

Um eine schnelle und spezifische Immunantwort zu ermöglichen, müssen die Zellen des Immunsystems Signale wahrnehmen und weiterleiten. Hierzu sind rasche Änderungen der Kalzium-Konzentrationen in den Zellen erforderlich. PD Dr. Susanna Ziegler und ihre Arbeitsgruppe erforschen Kationen-Kanäle und ihre Bedeutung für das Zusammenspiel der zellulären Bestandteile des Immunsystems. Mit dem Zellprotein TRPM7 konnten sie einen zentralen Schalter der Immunantwort identifizieren und charakterisieren.

Um eine schnelle und spezifische Immunantwort zu ermöglichen, müssen die Zellen des Immunsystems Signale wahrnehmen und weiterleiten. Hierzu sind rasche Änderungen der Kalzium-Konzentrationen in den Zellen erforderlich. PD Dr. Susanna Ziegler und ihre Arbeitsgruppe erforschen Kationen-Kanäle und ihre Bedeutung für das Zusammenspiel der zellulären Bestandteile des Immunsystems. Mit dem Zellprotein TRPM7 konnten sie einen zentralen Schalter der Immunantwort identifizieren und charakterisieren.

© LMU, Simone Zeller

Der Fokus der Untersuchungen von Privatdozentin Dr. Susanna Zierler liegt auf dem Protein TRPM7 (melastatin-like transient-receptor-potential-7), das in einem Molekül die Funktionen eines Kationen-Kanals und einer Kinase vereint.

In ihrer aktuellen Arbeit konnten Zierler und Mitarbeiter im Mäusemodell zeigen, dass ein Fehlen der TRPM7-Kinasefunktion charakteristische Veränderungen des Immunsystems zur Folge hat (Nat Comm 2017, 8:1917).

Unter anderem wird die Differenzierung entzündungsfördernder TH-17-Zellen stark reduziert, während sich entzündungsregulierende T-Zellen normal entwickeln. Eine verringerte Bildung des Integrins CD103 in Zellen der Darmschleimhaut führt zu einer Unterbesiedelung der Darmschleimhaut mit T-Zellen. Im Mäusemodell schützt dies die Tiere vor einer akuten Graft-versus-Host-Reaktion, einer Komplikation beispielsweise bei Organspenden, bei der das Immunsystem eine Reaktion gegen fremde Zellen aufbaut.

Die Untersuchungen sprechen für eine zentrale Rolle der TRPM7-Kinase als Regulator des Immunsystems und deuten auf ein hohes therapeutisches Potenzial hin: Eine gezielte pharmakologische Modulation von TRPM7 könnte in Zukunft zur Wiederherstellung der Homöostase des Immunsystems beitragen und helfen, Krankheiten mit autoimmunem oder entzündlichem Charakter wie zum Beispiel Multiple Sklerose oder Arthritis in Schach zu halten.

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