Durchbruch in der Lipidtherapie?

ORLANDO. Statine sind der Dreh- und Angelpunkt der kardiovaskulären Sekundärprävention, sie reduzieren Morbidität und Mortalität um 25 bis 33 Prozent. Es bleibt jedoch ein erhebliches Restrisiko.

Dieses versucht man durch eine Erhöhung der kardioprotektiven HDL-Cholesterin-Fraktion weiter zu reduzieren. Die potenteste Substanzklasse, die HDL erhöht, sind die CETP-Hemmer (Cholesteryl Ester Transfer Protein-Inhibitoren).

Drei Substanzen sind aktuell in klinischer Entwicklung: Dalcetrapib von Roche, Anacetrapib von MSD und Evacetrapib von Lilly.

HDL-Cholesterin wurde um bis zu 129 Prozent erhöht

Auf dem AHA-Jahreskongress 2011 wurden kürzlich die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Evacetrapib vorgestellt, an der 398 Patienten teilnahmen. Die Ausgangswerte der Patienten für LDL waren im Schnitt 144 mg/d und für HDL 55 mg/dl.

In Monotherapie erhöhte Evacetrapib im Verlauf von 12 Wochen dosisabhängig HDL-Cholesterin um 56 Prozent (30 mg/d), 97 Prozent (100 mg/d) oder 129 Prozent (300 mg/d).

Gleichzeitig wurde das LDL-Cholesterin dosisabhängig um 14 Prozent (30 mg/d), 23 Prozent (100 mg/d) oder 36 Prozent (300 mg/d) reduziert. Interessanter sind die Wirksamkeitsdaten bei zusätzlicher Gabe zu Simvastatin 40 mg/d, Atorvastatin 20 mg/d oder Rosuvastatin 10 mg/d, jeweils plus 100 mg/d Evacetrapib.

In allen Fällen erhöhte Evacetrapib das HDL-Cholesterin um 80 bis 100 Prozent, während das LDL nochmals signifikant um 11 bis 14 Prozent gesenkt wurde. Die Autoren resümierten: Die Lipidveränderungen sind eindrucksvoll, und bislang sieht die Substanz sicher aus.

Klinische Komplikationen sollen verhindert werden

Beim AHA-Meeting 2010 hatte Anacetrapib vor einem Jahr mit ähnlich ausgeprägten Lipideffekten in der größeren DEFINE-Studie beeindruckt: In der Studie bei 1623 Patienten gelang mit dem CETP-Hemmer zusätzlich zu einem Statin eine HDL-Erhöhung um knapp 140 Prozent von 40 auf 100 mg/dl sowie eine LDL-Reduktion von 81 auf 45 mg/dl. Auch hier war die Verträglichkeit gut.

Beim ESC-Kongress sind die dal-VESSEL-Studie mit Dalcetrapib vorgestellt (476 Patienten, 36 Wochen, 600 mg/d Dalcetrapib). Es erhöhte das HDL-Cholesterin um etwa 30 Prozent, ohne Effekt auf LDL. Weniger Wirksamkeit als die Konkurrenten, aber vielleicht ja am Ende der beste Kompromiss zwischen Effektivität und Verträglichkeit?

Die Frage lautet nun, ob diese CETP-Hemmer auch klinische Komplikationen verhindern können. Dalcetrapib wird derzeit in einer großen Phase-III-Studie (dal-OUTCOME-Studie) bei 15.600 Patienten mit akutem Koronarsyndrom geprüft.

Anacetrapib stellt sich in der REVEAL-Studie bei 30.000 Patienten mit stabiler KHK, ischämischem Schlaganfall, PAVK oder Diabetikern mit hohen Risiken dem Test.

In beiden Studien ist durch eine begleitende Statintherapie bereits für optimale LDL-Cholesterinswerte gesorgt. Auch mit Evacetrapib wird nun eine große Endpunktstudie geplant werden.

Erster Vertreter der neuen Wirkstoffklasse enttäuschte

Erinnert sei daran, dass der erste Vertreter der Klasse, Torcetrapib, ebenfalls beeindruckende Verbesserungen der Lipidparameter zeigte, dann aber in einer großen Endpunktstudie die kardiovaskuläre Mortalität erhöhte, statt sie, wie erhofft, zu senken.

In bildgebenden Studien zeigte sich zudem kein Effekt auf die Progression atherosklerotischer Plaques. Ein möglicher Grund: eine Blutdruckerhöhung sowie Elektrolytverschiebungen aufgrund einer Aldosteronerhöhung durch Torcetrapib. Die Nebenwirkung wurde bei den neuen Substanzen bisher nicht beobachtet.

Auch die beim AHA-Meeting 2011 vorgestellte AIM-HIGH-Studie mit retardiertem Niacin, der derzeit wirksamsten verfügbaren Substanz zur HDL-Erhöhung, war kein Erfolg: Sie war vorzeitig beendet worden, wegen mangelnder Wirksamkeit und einem Trend zu mehr Schlaganfällen.

Die Studie war jedoch heftig diskutiert worden, denn die absolute HDL-Differenz zwischen Verum- und Placebogruppe betrug nur 4 mg/dl - aufgrund einer überraschenden HDL-Erhöhung unter Placebo.

Unter solchen Vorzeichen sei kein Wirksamkeitsnachweis zu erwarten, kritisierten Experten. Mitnichten sei die Studie geeignet, um die HDL-Hypothese zu widerlegen. Es bleibt spannend.