Ärzte Zeitung, 07.10.2016

Kommentar zum Mammografie-Screening

Es bleiben offene Fragen

Von Robert Bublak

Nach Einführung des Mammografie-Screenings-Programms hierzulande ist die Inzidenz von fortgeschrittenem Brustkrebs rückläufig. Das lassen die Ergebnisse einer Analyse von Daten aus dem Bezirk Münster vermuten. Da die Qualitätsstandards für das Screening einheitlich festgelegt sind, dürfte die Entwicklung in den übrigen Regionen Deutschlands ähnlich verlaufen sein.

Einen ursächlichen Zusammenhang kann die epidemiologische Studie nicht beweisen. Die offene Frage ist allerdings weniger, ob ein solcher Zusammenhang besteht, als vielmehr, was er bedeuten würde. Hauptzweck jedes Screenings ist es schließlich, die Sterberate zu senken. Frühe Diagnosen zu ermöglichen und die Inzidenz von Spätstadien zu reduzieren, ist dafür zwar in aller Regel eine notwendige Bedingung. Ob sie für das Mammakarzinom auch hinreichend ist, bleibt indes noch nachzuweisen.

Erschwert wird ein solcher Nachweis nicht zuletzt dadurch, dass die Brustkrebstherapie inzwischen selbst in fortgeschritteneren Stadien recht erfolgreich ist. Bis dato jedenfalls ist ein Rückgang der Brustkrebsmortalität durch das Screening nicht zu erkennen. Ob dies aber aus Sicht der Betroffenen das einzige relevante Nutzenkriterium darstellt, ist eine weitere offene Frage.

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[09.10.2016, 19:52:58]
Thomas Georg Schätzler 
„Screening“ ist nicht Vorsorge!
Der Begriff "screening" ist irreführend: Er bedeutet keine Primär- oder Sekundärprävention des Mammakarzinoms und damit Vorsorge, denn die gibt es bis auf diffuse Ernährungs- und Verhaltensempfehlungen nicht. Sondern Screening ist reine Früherkennung durch Reihenuntersuchungen bei symptomlosen Patientinnen in der Hoffnung, sehr seltene Grenz- und Risiko-Fälle bzw. wenige manifeste Mammakarzinom-Befunde bei möglichst vielen, sicher unauffälligen Untersuchungsergebnissen zu detektieren.

Die Prävalenz des weiblichen Brustkrebs bzw. der Morbiditätsverlauf und die Mortalität werden durch fehlend-wirksame Primär-Prävention nicht, bzw. durch die Screening-Früherkennung allenfalls indirekt beeinflusst. Die Inzidenz wird, wie bei allen vorher unerkannten und klinisch nicht manifesten Krankheiten, durch Reihenuntersuchungen zwangsläufig erhöht.

Tumor-Grading und -Staging, abgestufte, risiko-adäquat optimierte und multidimensionale Therapieverfahren nehmen dagegen direkten Einfluss auf Morbiditätsverlauf und Mortalitätsentwicklung. Allerdings sind selbst langjährige Senologie-Expertinnen und Experten überrascht, welche aggressiv-deletären Verläufe besonders bei genetischer Belastung und BRCA 1+2 Befunden möglich sind. Und wie manche Verläufe trotz ungünstiger bzw. fortgeschrittener Ausgangsbefunde quoad vitam eher günstige Entwicklungen nehmen.

Screening und Früherkennung bei Brustkrebs machen Sinn: Im medizinischen Alltag, in der Fremd- und Selbstwahrnehmung von Frauen, die sich einer Vorsorge-Mammografie unterziehen, bleiben die Befunde bei weit über 97 Prozent aller untersuchten Patientinnen unauffällig. Da sind Informationen, Diskussionen, Zielkonflikte und Erörterungen über falsch positive Befunde, Fehlbehandlungen, Chancen und Risiken von Maximaltherapien, „Over-“ oder „Under“- „Diagnosis“ bzw. „Treatment“ überflüssig.

Ernste Sorgen machen Frauen mit suspekt-positiven Befunden, Zweifels- und Grenzfälle, Nebenbefunde und DCIS (intraduktales Carcinoma in situ). Eine unsichere Malignitätsprognose gefährdet eine risikoadäquate Therapie und kann Kollateralschäden ergeben. Allerdings nicht bei zusätzlichen Probeexzisionen mit dann glücklicherweise benignen Befunden.

Falsche Hypothesenbildungen geistern umher. Die Hypothese, dass Vorsorge- und/oder Früherkennungsmaßnahmen zwingend eine direkte Mortalitätsreduktion erwarten lassen ("Background: To reduce mortality, screening must detect life-threatening disease at an earlier, more curable stage") (1), ist falsch, weil die morbiditätsbezogene Mortalität durch optimierte Therapiestandards und die den Mamma-Karzinomzellen immanente Aggressivität, Invasivität und Metastasierungsrate im „Staging“ und „Grading“ definiert werden bzw. eine wirksame Primär- und Sekundärprävention nicht existiert.

Die Autoren (1) schrieben 2012 wenig überraschend im NEJM, das Mammografie-Screening habe die Rate der Frühdiagnosen erhöht ("from 112 to 234 cases per 100,000 women"), die Rate an Brustkrebs in fortgeschrittenen Stadien jedoch n i c h t entscheidend gesenkt ("women present with late-stage cancer ... an absolute decrease of 8 cases per 100,000 women"). Damit erklären sie allerdings unbemerkt eine der wesentlichen Ursachen der ausbleibenden Mortalitätsreduktion: Unter allen Mammakarzinomen werden viele detektiert, die unabhängig von Früh- oder Spätstadium klinisch relevant extrem aggressive, mortalitätsbestimmende Verläufe aufweisen.

Verbesserte Frühdiagnose, positives klinisches Outcome und individuell höhere Überlebenswahrscheinlichkeit bei Brustkrebs kann es nicht zum Nulltarif geben: Deshalb sind abwägende Entscheidungen und zugleich effizientere Behandlung des Mammakarzinoms wichtig. Eine möglicherweise stigmatisierende Überdiagnostik ohne Risiko eines „Undertreatments“ ist eine Hypothese und kein Faktum. Ersteres gilt es erst zu beweisen.

Folgt man entschiedenen Kritikern jeglichen Mammografie-Screenings wie Peter Gøtzsche vom Nordic Cochrane Center in Kopenhagen, der den Anteil der Überdiagnosen in einer systematischen Übersicht im BMJ auf absurde 52 Prozent schätzt (2), wäre das Mammographie-Screening weitgehend nutzlos. Dann besteht jedoch die Gefahr, dass mit weiterer Kritik die Teilnahmebereitschaft der Frauen am Mammografie-Screening sinkt und die unbeeinflussbaren Spätstadien zunehmen. Das würde wiederum eine sich selbst erfüllende Prophezeiung („self-fulfilling prophecy“) im Sinne von Peter Gøtzsche auslösen?

In diesem Zusammenhang erstaunt auch eine Studie mit dem Titel „Patients Report Doctors Not Telling Them of Overdiagnosis Risk in Screenings“ im JAMA, Journal of the American Medical Association (3). Dr. Odette Wegwarth, als Psychologin wissenschaftliche Mitarbeiterin mit Forschungsschwerpunkten 'Adaptives Verhalten und Kognition', und Prof. Dr. Gerd Gigerenzer als Psychologe Direktor der Abteilung „Adaptives Verhalten und Kognition“ und Direktor des Harding-Zentrum für Risikokompetenz am Max-Planck-Institut für Bildungsforschung in Berlin wiederholen hier ohne eigene wissenschaftliche Überprüfung die These vom „Haustier- und Raubtierkrebs“. Diese geht letztlich darauf zurück, dass bei Verstorbenen, die aus anderen Gründen obduziert wurden, in bestimmten Zielorganen (Cervix, Uterus, Ovar, Prostata, Leber, Darm, Lunge, Haut) präinvasive maligne Neoplasien gefunden wurden, die das Leben der Verstorbenen aus verständlichen Gründen nicht mehr gefährden konnten.

Stutzig macht bei Gigerenzer/Wegwarth der Vorwurf, dass nur 9,5% der Befragten von ihrem Arzt über Gefahren von Überdiagnostik bzw. Übertherapie informiert worden seien. Denn die Befragung von 317 US-Amerikaner zwischen 50 und 69 Jahren ohne vorherige Krebserkrankungen wurde lediglich o n l i n e durchgeführt. Psychologen und wissenschaftlichen Verhaltensforschern ist geläufig, dass Befragungen ex-post, dazu noch online, hohe Fehler- und Ausfallquoten haben. Erinnerungslücken, Vergessen, Suggestiv- oder soziale Erwünschtheits-Fragen („social desirability“), Tumor- und Krankheitsängste bzw. möglicherweise peinliche Erinnerungen an eine ungenügende Untersuchungsvorbereitung verzerren die Ergebnisse.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

1. Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence
Archie Bleyer, M.D., and H. Gilbert Welch, M.D., M.P.H N Engl J Med 2012; 367:1998-2005 November 22, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1206809
2. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends Karsten Juhl Jørgensen, Peter C Gøtzsche BMJ 2009; 339 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.b2587 (Published 10 July 2009) BMJ 2009;339:b2587
3. Odette Wegwarth, Ph.D., and Gerd Gigerenzer, Ph.D. JAMA Intern Med. Published online October 21, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10363
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[07.10.2016, 13:58:58]
Thomas Georg Schätzler 
Falscher Hypothesen und irrationale Legendenbildung?
Der schwammige Begriff "Screening" entlarvt manche selbsternannten Experten: Das ist eben k e i n e Primär- oder Sekundärprävention des Mammakarzinoms, sondern r e i n e Früherkennung bei weit überwiegend primär negativen Ergebnissen, seltenen Grenzfällen und wenigen positiven Mammatumor-Befunden. Denn ebenso wie Prävalenz bzw. Inzidenz werden Morbiditätsverlauf und Mortalität bei Brustkrebs durch Vorsorge und Früherkennung allenfalls i n d i r e k t beeinflusst.

Dagegen haben individuell an Tumor-Grading und -Staging orientierte, abgestufte, risiko-adäquat optimierte und multidimensionale Therapieverfahren d i r e k t e n Einfluss auf Morbiditätsverlauf und Mortalitätsentwicklung. Selbst langjährige Senologie-Expertinnen und Experten sind immer wieder überrascht, welche fulminant aggressiv-deletären Verläufe (z. B. bei BRCA 1+2 positiven Befunden) möglich sind. Und wie die Verläufe bei genetisch und Rezeptor-Klassifikations-bedingten Respondern trotz manchmal fortgeschrittenen Ausgangsbefunden quoad vitam eine eher günstige Entwicklung nehmen. Auch in meiner hausärztlichen Praxis gibt es zahlreiche Beispiele für diese diametral entgegengesetzten Verlaufsbeobachtungen.

Vorsorge- und Früherkennung bei Brustkrebs machen Sinn: Im medizinischen Alltag, in der Fremd- und Selbstwahrnehmung von Frauen, die sich einer Vorsorge-Mammografie unterziehen, ergeben die Befunde von weit über 97 Prozent aller untersuchten Patientinnen u n a u f ä l l i g e Ergebnisse: Informationen, Diskussionen, Zielkonflikte und Erörterungen über falsch positive Befunde, Fehlbehandlungen, Chancen und Risiken von Maximaltherapien, über „Over-“ bzw. „Under“-
„Diagnosis“ oder „-Treatment“ erübrigen sich damit weitgehend. Im Gegenteil: Alle Patientinnen mit unauffälligem Tastbefund und blander Mammografie sind n i c h t durch Krebskrankheit gefährdet.

Sorgen machen Frauen mit suspekten Befunden, mit Zweifels- und Grenzfällen, mit Zufallsbefunden und DCIS (intraduktalem Carcinoma in situ), die Senologen und Pathologen verzweifeln lassen. Die grundsätzlich dann u n s i c h e r e Malignitätsprognose kann nicht immer zur risikoadäquaten Therapie führen. H i e r sind die Kollateralschäden zu sehen, bei den gefährlich a b w e n d b a r e n Verläufen und n i c h t bei zusätzlichen Probeexzisionen mit der Folge eines glücklicherweise benignen Befundes.

Dogmatische Theorie- und falsche Hypothesenbildung geistern nicht nur in der Humanmedizin, sondern auch bei eher fremden Fachdisziplinen umher. Die Hypothese, dass ein Screening mit Vorsorge- und/oder Früherkennungsmaßnahmen zwingend eine direkte Mortalitätsreduktion erwarten lassen ("Background: To reduce mortality, screening must detect life-threatening disease at an earlier, more curable stage") (1), ist falsch, weil die morbiditätsbezogene Mortalität durch optimierte T h e r a p i e s t a n d a r d s und die den Mamma-Karzinomzellen immanente Aggressivität, Invasivität und Metastasierungsrate im „Staging“ und „Grading“ definiert werden. Die Autoren schreiben im NEJM, das Mammografie-Screening habe die Rate der Frühdiagnosen erhöht ("from 112 to 234 cases per 100,000 women"), die Rate an Brustkrebs in fortgeschrittenen Stadien jedoch n i c h t entscheidend gesenkt ("women present with late-stage cancer ... an absolute decrease of 8 cases per 100,000 women").

Damit erklären sie allerdings unbemerkt eine der wesentlichen Ursachen der ausbleibenden Mortalitätsreduktion: Unter allen Mammakarzinomen werden viele detektiert, die u n a b h ä n g i g von Früh- oder Spätstadium klinisch relevante, extrem aggressive, mortalitätsbestimmende Verläufe aufweisen.

Verbesserte Frühdiagnose, positives klinisches Outcome und individuell höhere Überlebenswahrscheinlichkeit bei Brustkrebs kann es nicht zum Nulltarif geben: Deshalb sind abwägende Entscheidungen und zugleich effizientere Behandlung des Mammakarzinoms wichtig. Eine möglicherweise stigmatisierende Überdiagnostik o h n e Risiko eines „Undertreatments“ ist gerade diejenige Hypothese und k e i n Faktum, welches es erst zu beweisen gilt.

Folgt man allerdings entschiedenen Kritikern jeglichen Mammografie-Screenings wie Peter Gøtzsche vom Nordic Cochrane Center in Kopenhagen, der den Anteil der Überdiagnosen in einer systematischen Übersicht im BMJ auf absurde 52 Prozent schätzt (2), wäre das Mammographie-Screening weitgehend nutzlos. Dann besteht jedoch die reale Gefahr, dass mit weiterer Kritik die Teilnahmebereitschaft der Frauen am sinnvollen Mammografie-Screening verständlicherweise sinkt, die Spätstadien aber eher zunehmen. Unabhängig davon wird die Brustkrebs-Mortalität Dank in den letzten Jahren fortentwickelter, mehrdimensionaler und besserer medizinischer Therapieoptionen nicht weiter ansteigen.

In diesem Zusammenhang erstaunt die Studie mit dem Titel „Patients Report Doctors Not Telling Them of Overdiagnosis Risk in Screenings“ im JAMA, Journal of the American Medical Association (3). Dr. Odette Wegwarth, als Psychologin wissenschaftliche Mitarbeiterin mit Forschungsschwerpunkten 'Adaptives Verhalten und Kognition', und Prof. Dr. Gerd Gigerenzer als Psychologe Direktor der Abteilung „Adaptives Verhalten und Kognition“ und Direktor des Harding-Zentrum für Risikokompetenz am Max-Planck-Institut für Bildungsforschung in Berlin wiederholen hier ohne eigene wissenschaftliche Überprüfung die These vom „Haustier- und Raubtierkrebs“. Diese geht letztlich darauf zurück, dass bei Verstorbenen, die aus anderen Gründen obduziert wurden, in bestimmten Zielorganen (Cervix, Uterus, Ovar, Prostata, Leber, Darm, Lunge, Haut) präinvasive maligne Neoplasien gefunden wurden, die das Leben der Verstorbenen aus verständlichen Gründen n i c h t mehr gefährden konnten.

Bei unseren Patientinnen und Patienten ist bekannt, dass bestimmte Krebsarten niedrig maligne langsam und hochmaligne schnell wachsen können. Präkanzerosen und auch Carcinoma in situ können sich spontan zurückbilden, wie man z. B. beim Zervix-Karzinom-Abstrich nach Papanicolaou weiß. Dieser PAP-Test ist aber derzeit auch im pharmakologisch medizintechnischen Wettstreit um Sensitivität und Spezifität gegen den Humanen-Papilloma-Virus(HPV)-Test angetreten - mit noch offenem Ergebnis.

Stutzig macht bei Gigerenzer/Wegwarth der Vorwurf, dass nur 9,5% der Befragten von ihrem Arzt über Gefahren von Überdiagnostik bzw. Übertherapie informiert worden seien. Denn die Befragung von 317 US-Amerikaner zwischen 50 und 69 Jahren ohne vorherige Krebserkrankungen wurde lediglich o n l i n e durchgeführt. Psychologen und wissenschaftlichen Verhaltensforschern ist geläufig, dass Befragungen ex-post, dazu noch online, hohe Fehler- und Ausfallquoten haben. Erinnerungslücken, Vergessen, Suggestiv- oder soziale Erwünschtheits-Fragen („social desirability“), Tumor- und Krankheitsängste bzw. möglicherweise peinliche Erinnerungen an eine ungenügende Untersuchungsvorbereitung verzerren die Ergebnisse.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

1. Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence
Archie Bleyer, M.D., and H. Gilbert Welch, M.D., M.P.H N Engl J Med 2012; 367:1998-2005 November 22, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1206809
2. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends Karsten Juhl Jørgensen, Peter C Gøtzsche BMJ 2009; 339 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.b2587 (Published 10 July 2009) BMJ 2009;339:b2587
3. Odette Wegwarth, Ph.D., and Gerd Gigerenzer, Ph.D. JAMA Intern Med. Published online October 21, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.10363.  zum Beitrag »

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