Erneut Enttäuschung bei Alzheimer-Medikament

WALLINGFORD. Das Ergebnis der Phase-II-Studie mit dem Gamma-Sekretasehemmer Avagacestat dürfte den Forschern bei Brystol-Myers Squibb in Wallingford in den USA zu denken geben: In niedrigen Dosierungen hatte der Wirkstoff keine erkennbaren Auswirkungen auf die kognitive Leistung. In höheren Dosierungen war die Hirnleistung sogar noch schlechter als mit Placebo (Arch Neurol 2012, Epub August 13).

Damit setzt sich die Serie negativer Studienergebnisse mit neuen Alzheimermitteln fort: Vor kurzem war das Studienprogramm zum monoklonalen Antikörper Bapineuzumab wegen fehlender Hinweise auf die Wirksamkeit abgebrochen worden.

Misserfolg mit Avagacestat nicht ganz unerwartet

Dabei kommen die Daten zu Avagacestat nicht ganz unerwartet: Schon vor zwei Jahren war es dem Gamma-Sekretasehemmer Semagacestat (LY450139) von Eli Lilly nicht besser ergangen: Auch dieses Medikament fiel damit auf, dass es die Kognition nicht wie erwünscht verbesserte, sondern verschlechterte. Eine Phase-III-Studie wurde 2010 deswegen vorzeitig abgebrochen.

Und schließlich hatte die erste Phase-III-Studie mit einem Gamma-Sekretasehemmer überhaupt - hier Tarenflurbil von Myriad Genetics - keine überzeugenden Ergebnisse geliefert: Die Wirksamkeit war auf Placeboniveau, die Entwicklung wurde im Sommer 2008 eingestellt.

Placebokontrollierte Studie mit 209 Alzheimer-Patienten

Für ihre aktuelle Studie mit Avagacestat hatten die US-Wissenschaftler 209 leicht bis moderat erkrankte Alzheimerpatienten entweder mit dem neuen Wirkstoff oder mit Placebo behandelt. Patienten mit Avagacestat erhielten die Substanz in vier verschiedenen Dosierungen: entweder 25, 50, 100 oder 125 mg.

Primäre Studienendpunkte waren zwar Sicherheit und Verträglichkeit nach bis zu 24 Wochen, geschaut wurde allerdings auch nach kognitiven Veränderungen sowie Liquorbiomarkern. Anhand der Marker wollten die Forscher erkennen, ob es wirklich zu einem Abbau von Beta-Amyloid im Gehirn der Patienten kommt.

Dies wäre zumindest zu erwarten, wenn die Sekretasehemmung funktioniert, denn dann entstehen weniger neurotoxische Amyloidfragmente, die in den bekannten Amyloidplaques verklumpen, und die Klumpen werden anschließend abgebaut.

Paradoxes Ergebnis

Das Ergebnis war recht paradox: Zwar wurde dosisabhängig ein Rückgang der verschiedenen Beta-Amyloidfragmente im Liquor bis um die Hälfte beobachtet, und diese Reduktion war mit den beiden höchsten Dosierungen auch statistisch signifikant.

Gleichzeitig war aber die Hirnleistung mit den hohen Dosierungen zum Teil signifikant schlechter als mit Placebo (um bis zu 3,5 Punkte im ADAS-cog und 2 Punkte im MMSE). Eigentlich hätte man ja das Gegenteil erwartet.

Hinzu kam, dass in den beiden hohen Dosierungen auch zahlreiche Nebenwirkungen auftraten, aufgrund derer ein Drittel der Patienten die Therapie abbrach. Dazu zählten vor allem gastrointestinale Beschwerden, aber auch eine erhöhte Inzidenz von weißem Hautkrebs.

Immerhin korrelierte die schlechtere Kognition nicht mit einer verstärkten Hirnatrophie, sodass die Studienautoren die Hoffnung hegen, es handle sich um einen Nebeneffekt der Therapie und nicht um eine Beschleunigung der Neurodegeneration im Gehirn.

Eine mögliche Erklärung: Gamma-Sekretase schneidet nicht nur das Beta-Amyloid-Vorläuferprotein, sondern hat weitere wichtige Funktionen im Körper, deren Blockade sich ungünstig auswirken könnte. Immerhin gab es in den beiden niedrigeren Dosierungen keine erhöhte Rate von Nebenwirkungen.

Zweite Phase-II-Studie mit Avagacestat läuft noch

Derzeit läuft noch eine zweite Phase-II-Studie mit dem Wirkstoff in der gut verträglichen 50-mg-Dosierung, sie soll Ende 2013 abgeschlossen sein. Liefert auch diese Studie keinen Hinweis auf einen klinischen Nutzen, wäre es vermutlich das Ende des Therapieansatzes mit Gamma-Sekretasen - zumindest bei Alzheimerpatienten.

Denn inzwischen gibt es zahlreiche Hinweise, dass eine Therapie gegen Beta-Amyloid schon lange vor den klinischen Symptomen beginnen müsste.

Lesen Sie dazu auch den Kommentar: Kommentar: Vergesst Amyloid bei Alzheimer!