Gentherapien im Fokus der Forschung

BERLIN. Gerade für Menschen mit neurodegenerativen Ataxien wäre eine Behandlung dringend nötig - die Lebenserwartung ist oft deutlich verkürzt und viele Patienten benötigen nach einigen Jahren einen Rollstuhl. Die Suche nach einer wirksamen Therapie gegen die zumeist genetisch bedingten Koordinationsstörungen wird jedoch dadurch erschwert, dass es so viele unterschiedliche Formen gibt.

Inzwischen sind über 100 verschiedene Ataxien bekannt, sagte Professor Thomas Klockgether von der Universität in Bonn auf dem EAN-Kongress in Berlin (Symposium "Present and future treatment in movement disorders"). Immerhin werden derzeit für die häufigsten genetischen Ataxieformen neue Therapien entwickelt. Dazu zählt auch die Friedreich-Ataxie mit schätzungsweise 1500 Betroffenen in Deutschland.

Ursache dieser Ataxie ist eine Expansion von GAA-Triplets im ersten Intron des Frataxin-Gens. Die Folge ist ein fehlerhaftes Splicing und damit ein Frataxin-Mangel. Frataxin wird in Mitochondrien offenbar zur Kontrolle von Eisenspiegeln und reaktiven Sauerstoffverbindungen benötigt.

Gentherapie im Tiermodell wirksam

Der Mangel führt zu einer Störung diverser Kleinhirnbahnen, einer Zerebellumdegeneration sowie durch Schädigung von Herzmuskelzellen zu einer Kardiomyopathie. Im Tiermodell erwies sich eine Gentherapie als wirksam, bei der über einen Adenovirus-Vektor eine normale menschliche Kopie des Frataxin-Gens eingeschleust wurde. Eine Kardiomyopathie wurde dadurch verhindert.

Über einen anderen Ansatz lässt sich laut Klockgether vielleicht die gestörte Frataxin-Transkription verbessern. So kommt es aufgrund der GAA-Expansion zu einer vermehrten Deacetylierung von nahegelegenen Histonen, was die Transkription ebenfalls behindert. Die Blockade des Enzyms Histondeacetylase (HDAC) könnte das Manko beheben.

Ein simpler HDAC-Blocker ist etwa Nicotinamid. In einer kleinen Pilotstudie mit zwölf Patienten wurden die Frataxin-Spiegel bei Tagesdosen von 3,5-6 g deutlich gesteigert. Dies war auch in einer ersten Studie mit dem synthetischen HDAC-Hemmer RG2833 der Fall. Jetzt bleibt abzuwarten, ob solche Therapien die Symptome lindern und die Progression bremsen. Eisenchelatoren wie Deferipron oder diverse Antioxidantien zeigten in Studien dagegen keinen Nutzen, sagte Klockgether.

Ähnlich wie bei der Friedreich-Ataxie kommt es auch bei einigen spinozerebellären Ataxien (SCA) zu Triplet-Repeats in bestimmten Genen. Diese Gene werden jedoch häufig komplett in Proteine übersetzt, die entweder nicht mehr funktionsfähig sind oder zu schwer abbaubaren Aggregaten verklumpen.

Auch hier setzen Forscher auf Gentherapien: Derzeit werden Verfahren mit Antisense-Oligonukleotiden etwa bei SCA2 und SCA3 entwickelt. Zum Einsatz kommt eine neue Generation stabiler Oligonukleotide, die sich gezielt an die mRNA des defekten Gens anlagern. Der Komplex wird von einem RNA-abbauenden Enzym erkannt, dieses zerstört jedoch nur den mRNA-Strang, das Oligonukleotid überlebt und kann sich eine weitere mRNA suchen.

In Tierexperimenten gelang es Forschern, die Herstellung der defekten Proteine wirkungsvoll zu verhindern und die Krankheitssymptome weitgehend zu unterdrücken - mit einer einzelnen Injektion bis zu 70 Tage lang. Nun müssen sich die Verfahren in klinischen Studien bewähren. (mut)