Schlaganfall-Prophylaxe bei Vorhofflimmern: Ansturm von neuen Antikoagulanzien

Nach aktuellen Hochrechnungen sind in Deutschland rund 1 Million Menschen von Vorhofflimmern betroffen. Die am meisten gefürchtete Komplikation dieser häufigsten Rhythmusstörung in der Praxis ist der Schlaganfall. Bis zu 15 Prozent aller Schlaganfälle und rund ein Drittel aller Hirninsulte in der Altersgruppe der über 80-Jährigen sind auf Vorhofflimmern zurückzuführen.

Besteht in Abhängigkeit von weiteren Erkrankungen wie Hypertonie, Diabetes oder Herzinsuffizienz ein erhöhtes Schlaganfallrisiko, empfehlen die Leitlinien bei Vorhofflimmern heute die orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Phenprocoumon. Trotz ihrer guten präventiven Wirksamkeit wird der Bedarf an besseren Alternativen allerdings bei kaum einer Indikation als so dringlich angesehen wie beim Vorhofflimmern. Das liegt an den bekannten Tücken der Langzeitprophylaxe mit VKA.

Heutige Antikoagulation bereitet häufig Probleme

Aufgrund möglicher Interaktionen mit Medikamenten oder Nahrungsbestandteilen ist ihre Wirkung oft schwer voraussehbar. Regelmäßige Gerinnungskontrollen machen die Behandlung aufwändig und unbequem. Oft liegen die Gerinnungswerte unter- oder oberhalb des therapeutischen Bereichs (INR 2,0-3,0), was das Risiko von Thromboembolien einerseits und von Blutungen andererseits erhöht. Schon seit einiger Zeit arbeiten forschende Pharmaunternehmen mit Hochdruck an der Entwicklung neuer Antikoagulanzien, die frei von Limitierungen klassischer Gerinnungshemmer sind. Die Zielvorgabe ist klar: Es sollte ein oral und in fixer Dosierung applizierbares Antikoagulans sein, das eine berechenbare Wirkung sowie ein breites therapeutisches Fenster besitzt und keine regelmäßige Überwachung der Gerinnungswerte erfordert.

Bei ihrer Suche kann die Forschung bereits einen ersten Erfolg verzeichnen. Mit dem oralen Thrombinhemmer Dabigatran (Pradaxa®) hat in der RELY-Studie erstmals ein neues Antikoagulans den entscheidenden Vergleichstest klar bestanden. In dieser Studie sind 18 113 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko im Schnitt zwei Jahre lang mit Dabigatran (110 mg oder 150 mg, jeweils zweimal täglich) oder mit dem VKA Warfarin behandelt worden.

Dabigatran war in beiden Dosierungen dem bisherigen Standard in puncto Wirksamkeit - primärer Endpunkt waren Schlaganfälle und systemische Embolien - mindestens ebenbürtig. In der 110-mg-Dosis führte der Thrombinhemmer bei gleicher Wirksamkeit signifikant seltener zu schweren Blutungskomplikationen. In der 150-mg-Dosierung erwies sich Dabigatran als signifikant stärker wirksam: Die Schlaganfallrate wurde im Vergleich zu Warfarin um 34 Prozent reduziert - bei gleichem Blutungsrisiko.

Mindestens vier weitere neue Gerinnungshemmer werden derzeit in Mega-Studien mit dem Ziel untersucht, den klassischen Antikoagulanzien den Rang streitig zu machen.

Mehrere Faktor-Xa-Hemmer in Mega-Studien geprüft

In der laufenden ROCKET-AF-Studie soll der direkte Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban (Xarelto®, 20 mg einmal täglich) seine "Nicht-Unterlegenheit" in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Thromboembolien im Vergleich mit Warfarin unter Beweis stellen. Bis zum Juni 2009 sind für diese Studie insgesamt 14 269 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko rekrutiert worden. ROCKET-AF ist eine "ereignisgesteuerte" Studie, die mit dem Erreichen einer festgelegten Zahl von primären klinischen Endpunkten beendet sein wird.

Wie Rivaroxaban ist auch Apixaban ein oral applizierbarer direkter Faktor-Xa-Hemmer. Apixaban wird derzeit in der ARISTOTLE-Studie in seiner präventiven Wirkung auf Schlaganfälle und systemische Embolien an Warfarin gemessen. Die Studie ist so angelegt, dass sowohl die "Nicht-Unterlegenheit" als auch die Überlegenheit des Faktor-Xa-Hemmers nachgewiesen werden kann. Weltweit sind insgesamt 18 208 Patienten in die Studie aufgenommen worden. Die Laufzeit der Studie bemisst sich an der statistischen Vorgabe, dass mindestens 448 primäre Endpunktereignisse aufgetreten sind.

Mit Edoxaban befindet sich in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 ein weiterer Faktor-Xa-Inhibitor in der klinischen Prüfung. In dieser Studie werden zwei unterschiedliche Edoxaban-Dosierungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in ihrer Wirksamkeit mit Warfarin verglichen. Weltweit sollen rund 16 500 Patienten für die Teilnahme rekrutiert werden.

Ein weiterer Kandidat ist der indirekte Faktor-Xa-Hemmer Idraparinux. In der Studie BOREALIS-AF, an der knapp 10 000 Patienten beteiligt sind, wird dieses Antikoagulans derzeit in chemisch modifizierter Form - nämlich als biotinyliertes Idraparinux - geprüft. Der Wirkstoff ist an Biotin gekoppelt, an das bei Bedarf ein Antidot andocken kann, was die Therapie sicherer machen soll.