Welche Mutationen machen krank?

BERLIN. Die Steuerbereiche von 20 krankheitsrelevanten Genen haben Wissenschaftler vom Berlin Institute of Health (BIH) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin gemeinsam mit Kollegen aus den USA verändert.

Dadurch konnten sie diejenigen Veränderungen identifizieren, die den größten Einfluss auf das Krankheitsgeschehen ausüben (Nat Commun 2019; online 8. August).

Ihre Ergebnisse ermöglichten die Vorhersage, welche bei Patienten gefundenen Veränderungen im Erbgut wirklich verantwortlich für den Krankheitsverlauf sind und sich daher für eine zielgerichtete Therapie eignen, teilt das BIH mit.

Base für Base verändert

Die Forscher nahmen sich die Promoter und Enhancer 20 krankheitsrelevanter Gene vor und veränderten diese Base für Base der DNA. Für diesen Zweck entwickelten sie eine Methode, mit der die Veränderungen in hohem Durchsatz erzeugt und parallel getestet werden konnten.

Sie überprüften in der Zellkultur, wie sich die jeweilige Veränderung auf die Proteinproduktion auswirkte. „Etwa 85 Prozent der Veränderungen haben keinen messbaren Effekt, von den verbleibenden 15 Prozent reduzieren rund zwei Drittel die Menge des produzierten Eiweißes“, wird Erstautor Dr. Martin Kircher in der BIH-Mitteilung zitiert.

Es hänge stark von der individuellen Mutation und dem untersuchten Steuerbereich selbst ab, wie intensiv sie das Geschehen in der Zelle beeinflusst: „Wird eine Base gegen eine andere ausgetauscht, hat das meist weniger Einfluss als ein kompletter Wegfall.“

Ergebnisse frei im Netz

Bei den untersuchten Steuerelemente handelt es sich um Steuerelemente von Genen, die bei Patienten mit Krebs, Herzinsuffizienz, erblich bedingtem hohem Cholesterinspiegel oder verschiedenen seltenen Erkrankungen verändert sind. Die Ergebnisse der insgesamt mehr als 30.000 Mutationsanalysen haben die Forscher frei verfügbar ins Internet gestellt.

Kircher hofft nun, dass dieser Datensatz auch genutzt wird: „Es wäre toll, wenn Ärzte, die bei ihren Patienten das Erbgut analysiert haben, in unserer Datenbank nachschauen, welchen Effekt die gefundene Mutation aller Wahrscheinlichkeit nach hat und damit abschätzen können, ob sich die gefundene Veränderung im Patienten möglicherweise für eine zielgerichtete Therapie eignet.“

Bessere Vorhersageprogramme

Ein solcher Aufwand für 20 von möglicherweise Hunderttausenden bis Millionen von Steuerbereichen weckt die Frage, ob sich die Vorhersage, welche Mutation welchen Effekt hervorruft nicht auch mit maschinellem Lernen oder künstlicher Intelligenz vorhersagen ließe. Es existieren bereits verschiedene Computerprogramme, die genau dies versuchen.

Kircher und seine Kollegen untersuchten deshalb auch, wie gut verschiedene Programme die in der Zellkultur beobachteten Veränderungen vorhersagen konnten. „Das war leider sehr enttäuschend“, berichtet der Bioinformatiker in der Mitteilung, „die Vorhersagen stimmten selten mit unseren Beobachtungen überein. Manchmal prognostizierten sie sogar das genaue Gegenteil.“ Die Wissenschaftler hoffen nun, dass ihr Datensatz auch dazu dienen kann, die Vorhersageprogramme zu verbessern. (eb)

Ergebnisse der Mutationsanalyse unter: https://mpra.gs.washington. edu/satMutMPRA