Aldosteronblocker durch Erfolge bei Herzinsuffizienz im Aufwind

Das ursprünglich als kaliumsparendes Diuretikum klassifizierte Spironolacton ist seit mehr als 40 Jahren als Therapeutikum verfügbar. Im Schatten der Thiazid- und Schleifendiuretika fristet dieser Aldosteron-Antagonist heute nur noch ein relativ bescheidenes Dasein. Das mag auch an den unerwünschten antiandrogenen und progestagenen Effekten liegen.

Jüngste Erfolge in der Herzinsuffizienz- und Postinfarkttherapie sowie die Entwicklung selektiver und besser verträglicher Substanzen scheinen nun aber die Aldosteron-Antagonisten in einen neuen Aufwind zu bringen. Immer deutlicher wird, daß diese Substanzen ein breiteres Wirkprofil aufweisen, das über die bekannte Hemmung der durch Aldosteron bewirkten Natrium- und Wasserretention in der Niere hinausgeht.

Aldosteron hat außer renalen auch extrarenale Wirkungen

Ebenso wie Angiotensin II scheint auch Aldosteron ein "zweischneidiges Schwert" zu sein, das - dauerhaft im Übermaß produziert - auch schädigende Wirkungen auf Herz und Gefäße ausüben kann. So stimuliert Aldosteron unter anderem die Proliferation von Fibrozyten und verstärkt die extrazelluläre Kollagensynthese in Herz- und Gefäßgewebe. Der daraus resultierende fibrotische Gewebeumbau kann etwa nach Myokardinfarkt zunächst als Reparaturmechanismus günstig sein, aber auf Dauer auch die mechanische Funktion des Herzmuskels beeinträchtigen.

Bei Herzinsuffizienz ist der Aldosteronspiegel trotz ACE-Hemmer-Therapie häufig deutlich erhöht - was nichts Gutes verheißt. Studien haben ergeben, daß die Höhe des Aldosteronspiegels bei kardialer Pumpschwäche mit der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität korreliert. Die Annahme, daß Aldosteron-Antagonisten die Prognose bei Herzinsuffizienz verbessern könnten, liegt deshalb nahe. Zwei klinische Studien haben diese Hypothese klar bestätigt.

In der RALES-Studie sind 1663 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur Standardtherapie mit Spironolacton (25 mg/Tag) oder Placebo behandelt worden. Während der zweijährigen Studiendauer wurde die Gesamtsterblichkeitsrate durch Spironolacton signifikant um 30 Prozent gesenkt.

Typische unerwünschte Wirkungen wie Gynäkomastie oder Brustschmerz wurden bei zehn Prozent der männlichen Studienteilnehmer beobachtet. Nur elf Prozent aller Patienten erhielten in dieser Studie einen Betablocker als Basismedikation, was nicht mehr dem heutigen Standard entspricht.

Eplerenon ist ein neuer Aldosteron-Antagonist, der selektiv den Mineralokortikoid-Rezeptor, nicht aber Glukokortikoid-, Progesteron- oder Androgenrezeptoren blockiert - was ein günstigeres Verträglichkeitsprofil erwarten läßt. Die Substanz wird voraussichtlich noch in diesem Jahr vom Unternehmen Pfizer in Deutschland auf den Markt gebracht.

Sterblichkeitsrate signifikant um 15 Prozent gesenkt

Bei 6632 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzinsuffizienz ist in der EPHESUS-Studie eine wenige Tage nach Myokardinfarkt eingeleitete Therapie mit Eplerenon mit Placebo verglichen worden. Im Vergleich zu RALES ist die Basismedikation in dieser Studie (Betablocker-Anteil: 75 Prozent) optimiert worden.

Während der 16monatigen Therapie führte die Eplerenon-Therapie zu einer signifikanten Reduktion der Sterblichkeitsrate um 15 Prozent im Vergleich zu Placebo. Die kardiovaskulär bedingte Mortalität wurde signifikant um 17 Prozent reduziert, vor allem bedingt durch den Rückgang plötzlicher Herztode um 21 Prozent. Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen wie Gynäkomastie oder Impotenz bei Männern und von Menstruationsstörungen bei Frauen war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Hyperkaliämien wurden vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion in der Eplerenon-Gruppe häufiger, Hypokaliämien dagegen seltener als mit Placebo beobachtet.

Eine kürzlich auf einem Kardiologenkongreß in New Orleans vorgestellte EPHESUS-Substudie wirft ein Licht auf einen potentiellen Wirkmechanismus von Eplerenon. Dr. Faiz Zannad und Kollegen haben darin anhand von Serummarkern des kardialen Kollagen-Umsatzes den Effekt von Eplerenon auf die Myokardfibrose untersucht. Diese Arbeitsgruppe hatte in einer früheren Studie eine Assoziation von erhöhten Markern der Herzfibrose und erhöhtem Mortalitätsrisiko bei Herzinsuffizienz festgestellt.

Eplerenon bewirkte bereits nach vier Wochen eine Abnahme des Fibrose-Markers. Nach neun Monaten registrierten die Untersucher eine signifikante Reduktion um 11,5 Prozent. Nach ihrer Ansicht sprechen diese Befunde für einen Zusammenhang zwischen Aldosteronblockade, Rückgang der Myokardfibrose und Prognoseverbesserung.