Phase-III-Studie
Alzheimer: Alternative zu Antikörpern für ApoE-4-Träger in Sicht
Valiltramiprosat bremst den kognitiven Abbau bei Personen mit zwei ApoE4-Allelen und einer Alzheimer-bedingten leichten kognitiven Einschränkung. Die Therapie könnte eine Alternative für Menschen mit einer Kontraindikation für eine Antikörpertherapie darstellen.
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Für Träger zweier ApoE4-Allele kommt eine Therapie mit Amyloidantikörpern nicht in Frage - zu hoch ist das Risiko für amyloidbezogene Hirnödeme und -blutungen (ARIA).
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San Diego. Zwischen 10 und 20 Prozent der Personen mit Alzheimer tragen zwei ApoE4-Allele und damit eine besonders hohe Amyloidlast sowie ein hohes Risiko für amyloidbezogene Hirnödeme und -blutungen (ARIA) unter einer Therapie mit Amyloidantikörpern. In Europa und vielen anderen Ländern werden sie daher von solchen Antikörpertherapien ausgeschlossen.
Für sie könnte nun eine orale Behandlung mit dem Homotaurin-Prodrug Valiltramiprosat eine Alternative sein: In einer Phase-III-Studie zeigte die Substanz zwar keine Wirksamkeit bei Alzheimer insgesamt, jedoch schon in Subgruppen mit ApoE4-Trägern.
Der Wirkstoff wird im Körper zu Homotaurin umgewandelt, welches die Amyloidaggregation verhindert. Homotaurin und seine Metabolite blockieren die Interaktion von Beta-Amyloid mit Glukosaminglykanen. Dadurch bilden sich nicht die zur Aggregation nötigen Beta-Faltblatt-Strukturen. Valiltramiprosat verfügt über eine an Homotaurin gekoppelte Valin-Gruppe, was die Pharmakokinetik verbessern soll.
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Eine Phase-II-Studie speziell mit ApoE4-Trägern deutete bereits auf einen Nutzen der Behandlung. Auf der Tagung „Clinical Trials on Alzheimer‘s Disease“ (CTAD) in San Diego stellte Dr. Susan Abushakra vom Unternehmen Alzheon in Framingham, USA, nun Ergebnisse einer Phase-III-Studie vor. An dieser hatten 325 ApoE4-Homozygote mit früher Alzheimerdemenz oder einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (Mild cognitive Impairment; MCI) teilgenommen (MMST(Mini-Mental-Status-Test)-Wert bis 22) und über eineinhalb Jahre hinweg entweder Valiltramiprosat (265 mg/bid) oder Placebo erhalten.
Deutliche Effekte in Subgruppe mit MCI
Beim primären Endpunkt, der Veränderung auf der ADAS-cog13-Skala, ergaben sich nach 78 Behandlungswochen keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Medikament und Placebo, bezogen auf alle Teilnehmenden. Es deutete sich aber eine Verlangsamung des Abbaus um 11 Prozent unter dem Wirkstoff an. Bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine signifikant um 18 Prozent geringere Hirnvolumenabnahme.
In einer vorab geplanten Analyse unter den 125 MCI-Patienten offenbarten sich erheblich größere Unterschiede. Solche Patienten hatten initial einen mittleren MMST-Wert von noch 28 Punkten sowie einen ADAS-cog13-Wert von 19 Punkten. Mit Valiltramiprosat war der ADAS-cog-Wert zum Studienende um rund 2 Punkte, unter Placebo um 4 Punkte gesunken, was sich in einer Reduktion des Abbaus um 52 Prozent unter der Medikation übersetzte.
Die Teilnehmenden profitierten umso stärker, je besser es um die Kognition zu Beginn stand: In der Gruppe mit einem MMST-Basiswert zwischen 28 und 30 Punkten betrug die Differenz zum Studienende 2,4 ADAS-cog-Punkte. Ähnliche Effekte zeigten sich zudem auf anderen Kognitionsskalen, und der Rückgang der Alltagsfähigkeiten wurde um rund 70 Prozent verzögert.
Auch in der Hirnvolumetrie deuteten sich unter der Medikation Vorteile an: Der Volumenverlust im Hippocampus wurde um 26 Prozent, im gesamten Gehirn um 22 Prozent reduziert, die Kortexdicke schrumpfte um 35 Prozent weniger als unter Placebo – all diese Ergebnisse waren statistisch signifikant.
Hirnödeme (ARIA-E) traten bei jeweils fünf Personen unter der Arznei und Placebo auf. Häufiger als unter Placebo kam es mit Valiltramiprosat zu Übelkeit (34 Prozent versus 2 Prozent) und zu einer Gewichtsabnahme (15 Prozent versus 7 Prozent).
Insgesamt, so Abushakra, ergebe sich ein Vorteil der Behandlung in besonders frühen Alzheimerphasen. Das weitere Studienprogramm konzentriere sich daher auf MCI-Patienten mit ApoE4.
