Fettstoffwechsel-Störungen

Antisense-Oligonukleotide künftig als innovative Lipidsenker

Mehrere Prinzipien zur LDL-Senkung werden derzeit getestet. Nicht viele sind bislang erfolgreich.

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Derzeit beste Kandidaten für neue Lipidsenker sind nach Angaben von Professor Wilhelm Krone aus Köln zwei Antisense-Oligonukleotide. "Sie greifen in die Translation von Proteinen ein, sie blockieren die reife Messenger-RNA", sagte Krone. Er präsentierte zwei mögliche Therapeutika aus dieser Gruppe: Einer davon hemmt die Synthese von Apolipoprotein B 100, das seinerseits für die LDL-Synthese unerlässlich ist. Das Antisense-Oligonukleotid Apo B 100 hat in Studien die LDL-Werte um 40 Prozent gesenkt. Endpunktstudien stehen noch aus.

Ein anderes Antisense-Oligonukleotid richtet sich gegen das Protein PCSK9. Letztlich wird dadurch mehr LDL über die LDL-Rezeptoren der Leberzellen aufgenommen und verschwindet damit aus dem Blut. Zu diesem Prinzip gibt es bisher nur tierexperimentelle Daten - und die guten Erfahrungen mit Personen, deren PCSK9-Synthese durch eine Genmutation behindert wird. Sie haben ebenfalls einen um durchschnittlich 40 Prozent erniedrigten LDL-Spiegel dazu ein um sieben Achtel reduziertes KHK-Risiko, unabhängig von weiteren Risikofaktoren.

Weniger Erfolg versprechend seien bisher alle anderen neuen Prinzipien der Lipidsenkung, so Krone: "Hemmer des Mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins sind durch deutliche Leberwerterhöhungen und Leberverfettung limitiert." Ziel des Einsatzes von MTP-Hemmern ist, die Produktion von Lipoproteinen in Darm und Leber zu behindern. "LDL und Gesamtcholesterin sanken dadurch um die Hälfte", sagte Krone.

Von den Cholesterin-Absorptions-Hemmern gebe es drei Gruppen: die nicht-absorbierbaren, deren Entwicklung noch nicht sehr weit fortgeschritten sei; die ACAT-Hemmer, die die Rate kardiovaskulärer Ereignisse nicht vermindert haben und die Gallensäuren-Transporthemmer, zu denen es nur Ergebnisse bei Tieren gibt. Squalen-Synthase-Hemmer hemmen wie Statine die Cholesterinsynthese, nur an einer späteren Stelle der Kaskade: beim Übergang von Farnesyl zu Squalen. Der Squalen-Synthase-Hemmer wurde wegen Leberunverträglichkeit zurückgezogen. (sir)

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