Dabigatran
Eine Frage der Dosis
Ein Medienbericht sorgt einmal mehr für Wirbel um die neuen oralen Antikoagulanzien. Die Frage ist jedoch, ob es tatsächlich um zurückgehaltene Sicherheitsbedenken geht oder vielmehr um Fragen der Therapiesteuerung und Interpretation von Daten.
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Stellschraube zur Optimierung des Nutzen-Risiko-Profils von Dabigatran ist unter Berücksichtigung der Patientencharakteristika die Dosis.
© Frank Rumpenhorst / dpa
INGELHEIM. Im Zusammenhang mit juristischen Auseinandersetzungen in den USA wegen Blutungskomplikationen unter Therapie mit Dabigatranetexilat (Pradaxa®) berichtete das ARD-Magazin "Kontraste" am vergangenen Donnerstag über angeblich der Öffentlichkeit vorenthaltene Daten über Risiken des oralen Antikoagulans.
Demnach bestünden Zweifel, wonach auf ein Monitoring der Antikoagulation bei Vorhofflimmern verzichtet werden könne. Diese Zweifel, so "Kontraste", seien vom Hersteller aus Marketinggründen zurückgehalten worden unter Inkaufnahme womöglich fataler Folgen für Patienten.
Boehringer-Ingelheim tritt dieser Darstellung entgegen und verweist darauf, dass die EMA und die FDA das günstige Nutzen-Risiko-Profil der Substanz regelmäßig bestätigt hätten, zuletzt im März 2013. Weder die routinemäßige Messung von Plasmakonzentrationen der Substanz noch von Gerinnungsparametern sei notwendig oder zielführend.
Aktuelle Daten hätten an der Bewertung potenzieller Blutungsrisiken nichts geändert, sagte der Medizinische Direktor Deutschland bei Boehringer Ingelheim, Dr. Holger J. Gellermann der "Ärzte Zeitung".
Hintergrund sind etwa 2400 anhängige Produkthaftungsklagen in den USA, in der es um Schadensersatzforderungen wegen aufgetretener Blutungen geht. Darüber soll im September dieses Jahres verhandelt werden. Ein Richter in Illinois hatte interne Dokumente des Unternehmens veröffentlicht. Dazu gehörte die Vorabversion des Textes einer kürzlich publizierten Subanalyse der Zulassungsstudie RE-LY.
Bei mehr als 9000 Teilnehmern waren in dieser Studie Dabigatran-Plasmaspiegel bestimmt und mit ischämischen Schlaganfällen/Embolien sowie Blutungen korreliert worden. Die von der "New York Times" veröffentlichte Vorabversion der Studie von Dr. Paul A. Reilly und Mitarbeitern stimmt nicht mit dem kürzlich publizierten Text überein (JACC 2014; 63: 321).
In der Vorabversion war von Reilly und seinen Koautoren ein Monitoring der Dabigatran-Plasmakonzentration oder zum Beispiel der aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) diskutiert worden, um Risikopatienten zu identifizieren. Denn es war eine direkte Korrelation zwischen hohen Plasmaspiegeln und schweren Blutungen festgestellt worden sowie umgekehrt die Korrelation sehr niedriger Spiegel mit ischämischen Ereignissen.
Es könnte günstig sein, eine bestimmte Plasmakonzentration anzustreben, um das Nutzen-Risiko-Profil von Dabigatran zu optimieren, hieß es. In der schließlich veröffentlichten Version fehlen diese Diskussionspunkte.
Fokus auf die Dosis
Das Problem: Die Dabigatran-Plasmakonzentration schwankt interindividuell beträchtlich. Maßgeblich beeinflusst wird sie vom Alter des Patienten, seiner Kreatinin-Clearance, dem Körpergewicht und dem Geschlecht.
Und besonders diese Faktoren beeinflussen laut Analyse das Risiko für das Auftreten eines Schlaganfalls und von Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern unter Antikoagulation. "Das Messen des Dabigatran-Plasmaspiegels erlaubt keine prädiktive Aussage darüber, ob ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht oder nicht", betont Gellermann.
Und weiter: "Bei der Analyse von Studiendaten zeigte sich, dass Faktoren wie Alter und Nierenfunktion eine deutlichere Korrelation zum Blutungsrisiko zeigen als Dabigatran-Plasmaspiegel." Das, so Gellermann, treffe im Übrigen auch auf Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten zu: Ein und derselbe Plasmaspiegel führe bei einem Patienten zu hohen bei anderen zu niedrigen INR-Werten.
Die Stellschraube, um das Nutzen-Risiko-Profil von Dabigatran individuell zu optimieren, sei daher unter der Berücksichtigung der spezifischen Patientencharakteristika wie Alter, Nierenfunktion, Begleitmedikation und vorherige Schlaganfälle, die Dosis.
Gellermann empfiehlt Ärzten, sich streng an die Vorgaben der Fachinformation zu halten. Demnach soll die empfohlene Tagesdosis von 300 mg auf 220 mg reduziert werden bei Patienten von über 80 Jahren und bei Patienten, die Verapamil erhalten. Gleiches gilt zum Beispiel bei beeinträchtigter Nierenfunktion, Gastritis oder bei erhöhtem Blutungsrisiko.
Die routinemäßige Überwachung der Gerinnung sei nicht sinnvoll, weil die Standardparameter keine zuverlässigen Werte zur Therapiesteuerung liefern. Nur bei Verdacht auf Überdosierung wird die quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-Clotting-Zeit (ECT) und der aPTT empfohlen.
