Impfschutz mit Virusgenen?

In diesen Tagen beginnt eine Phase-1-Studie, in der ein Impfstoff gegen Ebolavirus-Infektionen in zwei unterschiedlichen Dosierungen bei 20 Gesunden getestet wird.

Die NIAID/GSK-Vakzine nutzt das Affen-Adenovirus ChAd3 als Genfähre, um bestimmte, nicht infektiöse Gensegmente zweier von insgesamt fünf Ebolavirus-Spezies (aus Zaire und dem Sudan), per i.m.-Injektion in menschliche Zellen zu schleusen.

Die Zellen synthetisieren dann anhand des genetischen Bauplans die viralen Eiweißmoleküle, die ausgeschüttet oder auf der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert werden.

Von dieser Form der Impfung, die jetzt in einer Studie bei Makaken erfolgreich war (Nature 2014; online 7. September), erhoffen sich die Forscher die wirksamste Immunantwort, indem nämlich sowohl die Antikörperbildung als auch die T-Zellaktivierung angekurbelt werden.

Große Fortschritte mit Gentechnik

Was mit der Verwendung attenuierter Lebendimpfstoffe (etwa BCG-Tuberkulose-Impfstoff) Anfang des 20. Jahrhunderts begonnen hat, gipfelt nach der Entwicklung von Totimpfstoffen und der Nutzung von gereinigten Proteinen oder Polysacchariden der Erreger in der Herstellung von Impfstoffen mit Gentechnik.

Das begann in den 1980-er-Jahren mit dem Hepatitis-B-Impfstoff auf der Grundlage des gentechnisch produzierten HBs-Antigens und endete vorerst mit der Herstellung einer Meningokokken-B-Vakzine im vergangenen Jahr, die vor allem gentechnisch hergestellte Proteine des gramnegativen Erregers enthält.

Sie beruht auf dem innovativen Konzept der "reverse vaccinology". Dabei wird das Bakteriengenom intensiv analysiert, um die für einen potenziellen Impfstoff am besten geeigneten Antigene finden; bisher mussten diese mühsam für erste immunologische Tierversuche isoliert werden.

Nun also wird beim Ebola-Impfstoff ein Weg beschritten, bei dem statt des Antigens nur noch Träger der genetischen Information für die Synthese der Erregereiweiße mit einer Genfähre verabreicht werden.

Soll doch der Körper die fremden Antigene selbst herstellen, gegen die er dann eine maximale - nämlich sowohl humorale als auch zelluläre - Immunantwort aufbaut!

Meisten Investitionen in Forschung zu T-Zell-Vakzinen

Dieses Prinzip versuchen Impfstoffforscher auch bei der Entwicklung von Vakzinen gegen den Aids-Erreger HIV zu nutzen, bisher allerdings mit nur mäßiger Wirksamkeit, und zwar beobachtet in der thailändischen Studie RV144 (NEJM 2009; 361: 2209).

Am meisten wird derzeit in die Erforschung von T-Zell-Vakzinen investiert. Deren Entwicklung ist bei Krebs am weitesten fortgeschritten, sie werden aber auch gegen virale Erreger wie Influenza, HCV und HIV entwickelt.

 Bei der therapeutischen Impfung zum Beispiel gegen B-Zelllymphome werden T-Zellen, die den Patienten aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut entnommen worden sind, genetisch so verändert, dass sie B-Lymphozyten mit dem Marker CD19, also auch die malignen Zellen, erkennen und zerstören.

Die T-Lymphozyten tragen Antigenrezeptoren auf der Zelloberfläche, die nach der genetischen Veränderung als CAR (chimeric antigen receptor) bezeichnet werden. Diese Moleküle sind rekombinante, etwa mithilfe von Retro- oder Lentiviren hergestellte Rezeptoren.

Inzwischen gibt es solche CAR-Moleküle der dritten Generation, über die mehrere Signale weitergeleitet werden und die so eine noch effektivere Krebsbekämpfung gewährleisten. Lymphozyten mit solchen Rezeptoren lassen sich gezielt zur Eliminierung von Krebszellen programmieren.

In einer kleinen Studie ist es bereits gelungen, bei Patienten mit therapierefraktären B-Zelllymphomen lang anhaltende komplette Remissionen zu erzielen (JCO 2014; online 25. August).

Neue Marker für die Wirksamkeit eines Impfstoffs

Auch nach weiteren innovativen Strategien wird gesucht, um die Entwicklung von Vakzinen voranzutreiben. Mit aller Macht der digitalen Methoden kristallisieren Forscher aus Daten über den menschlichen Körper jene heraus, mit denen man vorhersagen kann, wie wirksam ein potenzieller Impfstoff sein wird.

Berücksichtigt werden dabei zum Beispiel das humangenetische Make-up und das Mikrobiom, also die Gesamtheit der Mikroorganismen, die einen Menschen besiedeln. Außerdem fließen Informationen über den Stoffwechsel, die Serologie sowie epigenetische Daten in das Vorhersagemodell mit ein.

Es handelt sich dabei um die neue Forschungsrichtung der "Systems Vaccinology", also der Impfstoffentwicklung, die sich Erkenntnisse der Systembiologie zunutze macht (PNAS 2014; 111 (34): 12300).

Erstmals wurde der Nutzen dieser Forschung für die Entwicklung der Gelbfiebervakzine YF-17D in einem "proof-of-concept" überprüft und bestätigt.

Tatsächlich lassen sich mit den neuen Methoden Marker im Blut identifizieren, mit deren Hilfe sich die langfristige Effektivität des Impfstoffs nach subkutaner Injektion vorhersagen lässt, zum Beispiel daran, wie stark voraussichtlich die CD8-Aktivität sein wird.

Belegt wurde die Eignung dieses Konzepts in Untersuchungen unter anderem im Zusammenhang mit der Grippeimpfstoffentwicklung. Große Hoffnung setzen die Wissenschaftler auch auf die Anwendung der Systembiologie bei der Entwicklung eines Impfstoffs gegen HIV.