Neuer Ansatz

Mit Antidepressiva Alzheimer bremsen

US-Forscher haben womöglich einen Weg gefunden, Alzheimer zu verzögern. In ihrer Studie haben Serotonin-Wiederaufnahmehemmer die Produktion von Beta-Amyloid im Gehirn von Mäusen und von Menschen reduziert. Doch es bleiben Fragen offen.

Von Thomas Müller Veröffentlicht:
Das Puzzle Alzheimer: Die US-Forscher hoffen, einen Schritt weitergekommen zu sein, wenn es darum geht, die Ursachen der Erkrankung zu entschlüsseln.

Das Puzzle Alzheimer: Die US-Forscher hoffen, einen Schritt weitergekommen zu sein, wenn es darum geht, die Ursachen der Erkrankung zu entschlüsseln.

© Klaus Rose

PHILADELPHIA. Es sind spannende Ergebnisse, die eine Arbeitsgruppe um Dr. Yvette Sheline aus Philadelphia in einem Ableger der renommierten Fachzeitschrift "Science" jetzt veröffentlicht hat: Möglicherweise haben wir schon längst recht gut verträgliche Medikamente, die eine Alzheimerdemenz verzögern.

Die Forscher von der Universität in Philadelphia konnten zeigen, dass eine Behandlung mit dem Antidepressivum Citalopram die Produktion des Alzheimerpeptids Beta-Amyloid (Aß) drastisch reduziert (Science Translational Medicine 2014; 6(236):236re4).

Wenn überschüssiges Beta-Amyloid tatsächlich der Hauptgrund für die Entwicklung einer Alzheimerdemenz ist, was inzwischen die meisten Wissenschaftler annehmen, dann müsste eine Therapie mit gängigen Antidepressiva eigentlich in der Lage sein, eine solche Demenz zu verhindern oder zumindest zu verzögern.

Inzwischen gibt es in der Tat einige Hinweise, nach denen der Neurotransmitter Serotonin bei der Alzheimerprävention nützlich sein könnte.

So ist Forschern in Studien mit PET-Bildgebung bereits aufgefallen, dass bei Teilnehmern, die in den Jahren davor mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) behandelt worden waren, weniger Amyloidplaques im Hirn aufleuchteten als bei Teilnehmern ohne SSRI.

In ersten Studien bei Mäusen mit einer Genmutation für die familiäre Alzheimerdemenz ließ sich zudem mit SSRI die Aß-Produktion um etwa ein Viertel senken.

SSRI scheinen die Aktivität der Alpha-Sekretase zu stimulieren und die der Gamma-Sekretase zu bremsen. Beides führt dazu, dass weniger Aß im Gehirn entsteht. Nun wollten die Forscher um Sheline schauen, ob das auch bei Menschen der Fall ist.

80 Prozent weniger neue Plaques

Um die geeignete Dosis zu ermitteln, wiederholten sie zunächst den Mäuseversuch mit dem SSRI Citalopram, der besonders selektiv die Serotoninkonzentration im Gehirn erhöht.

Sie injizierten einigen Tieren unterschiedliche Citalopramdosen und maßen daraufhin mit einer speziellen Technik die Aß-Konzentration im Hippocampus. Bei 10 mg/kg Körpergewicht war offenbar ein Optimum erreicht, die Aß-Produktion ging um ein Viertel zurück, höhere Dosen verstärkten den Effekt nicht weiter.

Mit dieser Dosis experimentierten sie bei Mäusen weiter und analysierten das Plaquewachstum über vier Wochen hinweg. Wie sich zeigte, schrumpfte das Ausmaß der Plaques mit Citalopram um etwa 22 Quadratmikrometer, dagegen stieg es bei Mäusen mit Placebo um 111 Quadratmikrometer.

Die Forscher gehen davon aus, dass Citalopram die Plaques letztlich stabilisiert und das weitere Wachstum unterbindet, aber vorhandene Plaques nicht signifikant schrumpfen lässt. Die Mäuse entwickelten unter Citalopram entsprechend fünfmal weniger neue Plaques als die Mäuse mit Placebo.

Ein ähnliches Ergebnis hatten die Wissenschaftler aufgrund von Laborversuchen auch erwartet, da der SSRI offenbar nur die Produktion von neuem Aß unterband, jedoch keinen direkten Einfluss auf bereits verklumptes Amyloid hatte.

Nach den Mäuseexperimenten traute sich Shelines Team an 23 gesunde Probanden im Alter von 18 bis 50 Jahren. Pharmakodynamische Berechnungen ergaben, dass sich mit 50 mg Citalopram ähnliche Wirkstoffspiegel im Gehirn erzeugen lassen wie in den Mäuseversuchen mit 10 mg/kg.

Die Probanden bekamen eine Einzeldosis von 60 mg des SSRI oder Placebo. 60 mg entsprechen auch der zugelassenen Höchstdosis in der Depressionstherapie, üblich sind 20 mg pro Tag. Zudem injizierten ihnen die Forscher 13C-markiertes Leucin, das in Aß eingebaut wird.

Anschließend bestimmten sie über einen Spezialkatheter eineinhalb Tage lang stündlich die Aß-Werte im Liquor.

Studienautoren raten von prophylaktischer SSRI-Therapie ab

Anhand der 13C-Markierung konnten sie feststellen, wie viel Aß pro Stunde neu in den Liquor überging. Wie sich herausstellte, war die Aß-Produktion unter Citalopram um 37 Prozent gedrosselt (1,33 pg/h versus 2,11 pg/h). Dies führte zu einer 38 Prozent niedrigeren Konzentration im Liquor als bei den Probanden mit Placebo.

Welche Schlussfolgerungen lassen sich nun aus den Daten ziehen? Eine Reduktion der Aß-Produktion um 38 Prozent durch therapeutische Citalopramdosen ist an sich nicht schlecht, wenn man bedenkt, dass im Tierversuch ein weit geringerer Effekt genügte, um die Bildung neuer Plaques zu stoppen.

Selbst bei familiärer Alzheimerdemenz sind die Aß-Werte nur um 20 bis 50 Prozent erhöht, was ausreicht, um bei praktisch allen Betroffenen im mittleren Lebensalter eine Demenz zu verursachen.

Eine dauerhafte Drosselung um etwa 40 Prozent, wie sie in der Studie von Sheline beobachtet wurde, müsste danach theoretisch ausreichen, um eine Demenz zu verhindern.

Vor einer prophylaktischen Therapie mit hochdosierten SSRI raten die Autoren der Studie derzeit aber dringend ab. Zum einen müsse erst gezeigt werden, dass SSRI tatsächlich die Alzheimerinzidenz senken und nicht nur die Aß-Werte im Liquor - an dieser Vorgabe sind bisher alle klinischen Studien mit Therapeutika gegen Aß gescheitert.

Auf der anderen Seite ist auch nicht klar, ob eine SSRI-Therapie die Aß-Produktion dauerhaft drosselt - in der Studie wurde der Effekt nur über wenige Stunden hinweg untersucht, möglicherweise treten nach einiger Zeit Mechanismen in Kraft, die die SSRI-Bremse wieder lockern.

Schließlich müssen auch die Nebenwirkungen beachtet werden. Zwar gelten SSRI als gut verträglich, doch bei nicht wenigen kommt es zu Magen-Darm-Problemen und sexuellen Funktionsstörungen. So goutierte ein Teil der Probanden in Shelines Studie den 60-mg-Citalopram-Bolus mit Übelkeit und Erbrechen.

Die Ergebnisse sollten aber zumindest genug Gründe für weitere klinische Studien mit SSRI liefern.

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