Mit Killerzellen gegen Darmkrebs

HEIDELBERG. Gentechnisch veränderte natürliche Killerzellen (NK) können Darmkrebszellen erfolgreich zerstören. Das haben Wissenschaftler des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt in Mini-Tumoren aus dem Labor gezeigt (EMBO Journal 2019, online 29. April).

Mit CAR-T-Zellen gibt es ja bereits große Erfolge bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien, erinnert das Deutsche Krebsforschungszentrum in einer Mitteilung. Die chimären Antigenrezeptoren (CAR) werden nun auch für NK-Zellen entwickelt.

Anders als T-Zellen, müssen NK-Zellen nicht jedem einzelnen Patienten entnommen, aufgereinigt und wieder zugeführt werden, sondern man kann sie etwa aus Spenderzellen gewinnen. Zudem sind sie universell einsetzbar und es gibt seltener Abstoßungsreaktionen.

"Es fehlt an geeigneten Labormodellen"

Gegen solide Tumoren kamen CAR-NK-Zellen bislang jedoch kaum zum Einsatz. „Es fehlt an geeigneten Labormodellen, um systematisch zu testen, wie gut unterschiedliche CAR-NK-Zelllinien bei den einzelnen Patienten anschlagen und welche Nebenwirkungen sie haben könnten“, wird Dr. Henner Farin vom DKTK am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt, zitiert.

Personalisierte Therapieansätze werden derzeit hauptsächlich an patientenspezifischen Mausmodellen getestet, die Tumorgewebe von Patienten tragen. „Deren Herstellung ist jedoch zeit- und kostenintensiv und die Ergebnisse lassen sich nur bedingt auf den Menschen übertragen.

Übliche Zellkulturen wiederum können die komplexe Gewebsstruktur von soliden Tumoren bisher nicht ausreichend nachbilden“, fasst Farin einige der Herausforderungen für präklinische Tests zusammen.

Mini-Tumoren gentechnisch verändert

In der aktuellen Studie stellten die Forscher um Farin dreidimensionale Tumorkulturen aus Gewebeproben von Darmkrebspatienten her.

Mit diesen Tumor-Organoiden und Organoiden aus gesunden Darmzellen testeten sie, wie effektiv unterschiedliche CAR-NK-Zelllinien Darmkrebszellen zerstören und welche Schäden sie möglicherweise auch bei gesunden Zellen anrichten.

Die Mini-Tumoren wurden von den Wissenschaftlern gentechnisch so verändert, dass die Krebszellen messbare Lichtsignale aussenden. Je mehr Krebszellen durch die Killerzellen abgetötet wurden, desto schwächer wurde das Lichtsignal.

Mit dieser Methode konnten die Wissenschaftler live unter dem Mikroskop verfolgen, wie effektiv und wie spezifisch die Abwehrzellen die Krebszellen eliminierten.

Richteten die Forscher die NK-Zellen gegen ein Oberflächenprotein, das sowohl in entarteten wie auch in gesunden Zellen vorkommt, wurden Tumor- und normale Organoide gleichermaßen angegriffen. Abwehrzellen, die gegen ein krebsspezifisches Rezeptorprotein gerichtet waren, zerstörten dagegen nur die Krebszellen und griffen keine gesunden Zellen an.

Auf diese Weise entdeckten die Wissenschaftler auch, dass der bekannte Signalrezeptor FRIZZLED für die CAR-NK-Zell-Therapie ein weniger geeignetes Angriffsziel ist, als ursprünglich angenommen. FRIZZLED wird in bestimmten Darmkrebstumoren in besonders großen Mengen produziert.

Die Anti-FRIZZLED-Killerzellen schädigten jedoch auch die gesunden Organoide, eine wichtige Erkenntnis für die Entwicklung von Therapien mit FRIZZLED als Angriffsziel.

Personalisierte Krebsimmuntherapie

Mit dem neuen System will das Forscherteam die Entwicklung der personalisierten Krebsimmuntherapie entscheidend beschleunigen:„Die Organoide sind ein Tumor-Avatar des Patienten.

Mit diesem neuen System können wir künftig abschätzen, wie sehr Patienten von unterschiedlichen CAR-NK-Zelllinien profitieren werden und ob mit starken Nebenwirkungen zu rechnen ist“, so Farin. Tumor-Organoide lassen sich mittlerweile auch aus Gewebeproben von Lungen-, Brustkrebs und anderen soliden Tumoren im Labor herstellen.

Das von dem Forscherteam entwickelte Screening-Verfahren kann daher künftig genutzt werden, die Wirksamkeit genmodifizierter Killerzellen auch bei anderen Tumorarten zu erforschen, heißt es in der Mitteilung. (eb)