Neue Daten zur Schlaganfall-Prophylaxe mit Rivaroxaban aus dem Versorgungsalltag

Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) wie Rivaroxaban (Xarelto^®) werden in verschiedenen Leitlinien seit 2016 als Erstlinien-Therapieoption bei Patienten mit nvVHF und erhöhtem Schlaganfallrisiko bevorzugt im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) empfohlen (IA-Empfehlung) [1]. Zur Begründung wird angeführt, dass NOAK in puncto Wirksamkeit dem VKA Warfarin in Studien mindestens ebenbürtig oder überlegen waren und in puncto Sicherheit Vorteile gezeigt haben [2].

„Bislang gab es aus dem Versorgungsalltag allerdings keine solide Evidenz zu Phenprocoumon, dem in Deutschland gebräuchlichsten VKA, im Vergleich zu den NOAK“, berichtete Prof. Dr. Hendrik Bonnemeier, Klinik für Innere Medizin III mit den Schwerpunkten Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel. Gefehlt haben darüber hinaus Daten aus dem Versorgungsalltag für Patienten mit nvVHF und Niereninsuffizienz.

Mit den Ergebnissen der Studie RELOADED liegen diese Daten jetzt erstmals vor [3]. Die retrospektive Analyse von Krankenkassendaten aus Deutschland bestätigt bei Patienten mit nvVHF und erstmaliger Verordnung einer oralen Antikoagulation zur Schlaganfall-Prophylaxe, dass die Empfehlung der Leitlinien für NOAK auch unter Alltagsbedingungen gegenüber Phenprocoumon gilt [3]. „Dieses Resultat ist ausnehmend wichtig, weil es hierzulande eine noch immer anhaltende wissenschaftliche und insbesondere gesundheitsökonomische Diskussion im Hinblick auf die Wirksamkeit von NOAK gibt“, betonte Bonnemeier.

RELOADED – große Studie aus dem Versorgungsalltag

Als Datenquelle für die retrospektive, vergleichende RELOADED-Studie wurde die Datenbank des InGef (Institut für angewandte Gesundheitsforschung) genutzt, in der anonymisierte Daten von etwa 7,2 Millionen Versicherten deutscher Krankenkassen gespeichert sind. „Verwendet wurden Daten von  Januar 2013 bis 30. Juni 2017, also aus einem Erfassungszeitraum, in dem sich NOAK seit Längerem im Praxisalltag etabliert hatten und bei den Verordnern ausreichend Erfahrung mit den Präparaten bestand“, erläuterte der Kardiologe.

Insgesamt wurden Daten einer Gesamtkohorte von 64.920 Patienten mit nvVHF ausgewertet, bei denen eine Behandlung mit Faktor-XaInhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) oder Phenprocoumon indiziert war und initiiert wurde. Ergänzend wurden separat die Daten der Subgruppe von 17.842 Patienten analysiert, die bei Studieneinschluss eine eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen, definiert durch eine Auswahl spezifischer ICD-10-Codes.

Der Wirksamkeitsendpunkt der Studie setzte sich zusammen aus ischämischem Schlaganfall oder systemischer Embolie. Sicherheitsendpunkte waren intrakranielle Blutungen, tödliche Blutungen, terminale Niereninsuffizienz oder Dialyse sowie akutes Nierenversagen [3].

Auch Patienten mit Niereninsuffizienz einbezogen

In die Rivaroxaban-Kohorte wurden insgesamt 22.339 Patienten eingeschlossen, davon 5.121 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Der Phenprocoumon-Arm umfasste 23.552 Patienten, davon 7.289 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 3].

Um die Hazard Ratios (HR) für das Risiko der Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte berechnen zu können, wurden eine multiple Cox Proportional Hazard Regression Analysis, ein Propensity Score Matching sowie ein IPTW (Inverse Probability of Treatment Weighting) vorgenommen. „Da die Berechnung der täglichen Phenprocoumon-Dosis in retrospektiven Real-World-Studien nur schwer möglich ist, wurden in der RELOADED-Studie individuelle Werte von Phenprocoumon-Patienten zugrunde gelegt“, erklärte Bonnemeier. Dabei sei eine durchschnittliche Zahl an PhenprocoumonTabletten von 0,606 pro Tag ermittelt worden.

Zum Zeitpunkt der Auswertung hatten die Patienten im Durchschnitt 1,1 Jahre lang eine orale Antikoagulation erhalten. Die Patienten der Rivaroxaban-Gesamtgruppe waren im Mittel 70,7 ± 12,0 Jahre und die der Phenprocoumon-Gruppe 74,1 ± 9,9 Jahre alt. Der mittlere CHA2DS2-VASc-Score lag bei 3,6 ± 1,9 im Rivaroxaban-Arm und bei 4,1 ± 1,7 im Phenprocoumon-Arm).

Nephroprotektive Effekte für Rivaroxaban?

In der Subgruppe der Patienten mit Niereninsuffizienz gibt es Hinweise darauf, dass Rivaroxaban gegenüber Phenprocoumon Sicherheitsvorteile bei vergleichbarer Wirksamkeit aufweist. So war die Rate an intrakraniellen Blutungen in der Subgruppe der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter Rivaroxaban um 38% niedriger als in der Phenprocoumon-Gruppe (HR 0,62; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,38; 1,01). Tödliche Blutungen traten unter Rivaroxaban um etwa ein Drittel seltener auf (HR 0,63; 95%-KI 0,42; 0,95). Die Schlaganfallrate/systemische Embolien lag bei Rivaroxaban mit 5% geringfügig niedriger als unter Phenprocoumon (HR 0,95; 95%-KI 0,73; 1,24) [3].

„Besonders bemerkenswert war, dass unter Rivaroxaban Hinweise auf nephroprotektive Effekte gezeigt werden konnten“, berichtete Bonnemeier. Im Vergleich zu Phenprocoumon reduzierte sich das Risiko für terminales Nierenversagen oder Dialysepflicht in der Gesamtkohorte um zwei Drittel (HR 0,34; 95%-KI 0,23; 0,51), in der Kohorte der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sogar um fast drei Viertel (HR 0,27; 95%-KI 0,16; 0,43) (Abb. 1) [3]. Das Risiko für ein akutes Nierenversagen verringert sich unter Rivaroxaban in der Gesamtkohorte um 19%, in der renalen Subgruppe um 23% verglichen zu Phenprocoumon (HR 0,81; 95%-KI 0,66; 1,0 und HR 0,77; 95%-KI 0,58; 1,01).

Damit bestätigt die RELOADED-Studie einerseits die Daten einer retrospektiven US-amerikanischen Datenbankanalyse, in der bereits 2017 gezeigt worden war, dass es unter Rivaroxaban seltener als unter VKA zu einer Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um ≥ 30% und zu akutem Nierenversagen kommt [4]. Andererseits untermauern die Daten auch generell das aus der Zulassungsstudie ROCKET-AF für Rivaroxaban bekannte positive Nutzen/Risiko-Profil [5].

In der Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie ROCKET-AF hatte Rivaroxaban bei Patienten mit nvVHF Schlaganfälle und systemische Embolien ebenso gut verhindert wie Warfarin, verursachte aber signifikant weniger intrakranielle* (p=0,02) und tödliche Blutungen* (p=0,003) [5].

Fazit von Bonnemeier: „Die Real-World-Studie RELOADED hat somit die Empfehlungen der ESC-Leitlinien bestätigt und gezeigt, dass diese für das NOAK Rivaroxaban speziell auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gelten.“

*Sekundärer Sicherheitsendpunkt. Nicht-Unterlegenheit versus VKA im primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere, klinisch relevante Blutungen)

Literatur

1. Kirchhof P et al., Eur Heart J 2016, 37:2893–2962

2. Ruff CT et al., Lancet 2014, 383:955–962

3. Bonnemeier H et al., Clin Res Cardiol 2019, 108 (Suppl 1): Abstract V1126

4. Yao X et al., J Am Coll Cardiol 2017, 70:2621–2632

5. Patel MR et al., N Engl J Med 2011, 365:883–891

6. Fox KA et al., Eur Heart J 2011, 32:2387–2394