WT1

Transkriptionsfaktor steuert Alterung der Nieren

Das Wilms-Tumor-Gen WT1 nimmt eine Schlüsselposition in einem komplexen Netzwerk aus Genen und Proteinen ein, das für die Entwicklung und den Erhalt der Niere wichtig ist. Das haben Forscher aus Jena herausgefunden.

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Modell des Transkriptionsfaktors WT1: Diese Proteinklasse steuert die Nierenfunktion.

Modell des Transkriptionsfaktors WT1: Diese Proteinklasse steuert die Nierenfunktion.

© B. Perner / FLI; Grafik: K. Wagner / FLI

JENA. Beim Wilms-Tumor-Protein WT1 handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor. Diese Klasse von Proteinen steuert die Aktivität von Genen in unseren Zellen und entscheidet darüber, ob diese an- oder abgeschaltet werden, wird in einer Mitteilung des Jenaer Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) erläutert.

WT1 sei maßgeblich an der Ausbildung einer gesunden und korrekt funktionierenden Niere beteiligt.

Störungen im Entwicklungsprozess führen zu Nierenkrebs bei Kindern. Darüber hinaus ist das Wilms-Tumor-Protein für den Nierenerhalt, die Homöostase, sehr wichtig. Wie WT1 diese Prozesse steuert und welche Gene von WT1 letztendlich reguliert werden, war bisher nicht genau bekannt.

Jenaer Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung fanden nun heraus, dass das Wilms-Tumor-Gen WT1 ein komplexes Netzwerk aus Genen und Proteinen reguliert, das für die Entwicklung und den Erhalt der Niere wichtig ist (J Am Soc Nephrol. 2015, online 2. Januar).

Viele dieser neuen Faktoren könnten zur Entstehung von Erkrankungen und zum Funktionsverlust der Niere im Rahmen des Alterns beitragen. Diese Frage wird zukünftig in Kooperation mit klinischen Partnern translational bearbeitet.

Bindestellen für WT1 gesucht

Die Wissenschaftler untersuchten deshalb, wo sich im Erbgut der Maus Bindestellen für WT1 befinden und welche Gene von WT1 reguliert werden.

Zur genomweiten Untersuchung im Hochdurchsatzverfahren verwendeten sie die Chip-Seq-Methode (engl. Chromatin Immunoprecipitation DNA-Sequencing); eine biochemische Methode zum Nachweis von DNA-Protein-Interaktionen.

"Von den mit dieser Methode gefundenen über 270 Genen haben wir bestimmte Kandidatengene herausgepickt und nachfolgend näher charakterisiert", berichtet Professor Christoph Englert, der Leiter der im Journal of the American Society of Nephrology veröffentlichten Studie, in der Mitteilung.

Unter den näher charakterisierten Kandidatengenen befand sich eine Reihe von Genen, die bereits als Krankheits-assoziierte Gene des Menschen identifiziert wurden.

Das heißt: Liegen diese mutiert vor, treten Nierenerkrankungen auf. Zusätzliche Experimente im Zebrafisch bestätigten die wichtige Rolle der ausgewählten WT1-Zielgene bei der Nierenentwicklung.

"Die Vielzahl der gefundenen und bereits als Krankheitsgene identifizierten Gene lässt den Rückschluss zu, dass auch die Fehlfunktion von anderen, für uns bisher neuen Genen, mit großer Wahrscheinlichkeit Nierenkrankheiten verursachen", so Englert.

Weitere Analysen in der Maus, im Zebrafisch sowie in der Zellkultur zeigten, dass WT1 als Hauptschalter in einem Netzwerk von Genen und Proteinen fungiert, das sowohl für die Biologie als auch für die Pathologie der Niere essenziell ist.

Diese wichtigen neuen Erkenntnisse zur Regulation der Nierendifferenzierung und zum Nierenerhalt seien durch die Arbeitsbedingungen am Institut möglich geworden.

Modelle waren Maus und Zebrafisch

"Da wir in zwei evolutionär entfernten Modellorganismen - der Maus und dem Zebrafisch, die dennoch dem Menschen sehr ähnlich sind - diese WT1-abhängigen Gene gefunden haben, sollten diese auch beim Menschen nachweisbar sein", erläutert der Genetiker.

In Zusammenarbeit mit Kollegen aus der Humangenetik und der Nephrologie in New York und Boston werde daher nun weiterhin in Patientenproben mit diversen Nierenerkrankungen gezielt nach Veränderungen in diesen neuen, möglichen Krankheitsgenen gesucht. Die Ergebnisse seien für eine Kernfrage der Alternsforschung bedeutsam. (eb)

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