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Ärzte Zeitung, 02.06.2017
 

Galafold®

Erste orale Therapie bei Morbus Fabry

Bessere Blutungsprophylaxe und Therapie bei Hämophilie A

Migalastat (Galafold®) von Amicus Therapeutics ist das erste orale Arzneimittel zur Therapie von Patienten mit Morbus Fabry. Migalastat bindet an fehlerhaft gefaltete Formen von α-Galaktosidase A, wodurch die Proteinfaltung zur richtigen Konformation hin verschoben wird. Damit kann die Aktivität des Enzyms wiederhergestellt werden.

Migalastat – erstes Chaperon in der Therapie

Migalastat wirkt als pharmakologisches Chaperon (Chaperon = Anstandsdame). Die Chaperontherapie basiert auf der Erkenntnis, dass aufgrund von Genmutationen fehlgefaltete Proteine entstehen, die durch das endoplasmatische Retikulum in der Zelle abgebaut werden.

Migalastat bindet im endoplasmatischen Retikulum reversibel an das aktive Zentrum bestimmter mutierter Formen der α-Galaktosidase A (α-Gal A), korrigiert die Faltung und stabilisiert das Enzym. Dadurch kann der Chaperon-Enzym-Komplex zu den Lysosomen transportiert werden, wo er dissoziiert. Aufgrund der Stabilisierung der α-Galaktosidase A und des effektiveren Transports wird in den Lysosomen die Aktivität des Enzyms wiederhergestellt, was den Abbau von Glykosphingolipiden wie Globotriaosylsphingosin (GL-3) ermöglicht.

Migalastat wirkt nicht als Enzymersatz, sondern es stellt die Aktivität der körpereigenen α-Galaktosidase A wieder her. Gegen das oral applizierbare kleinmolekulare Migalastat werden zudem keine Antikörper gebildet, die seine Wirkung verringern könnten.

Morbus Fabry ist eine seltene angeborene X-chromosomale Erkrankung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten. Die Erkrankung beruht auf Mutationen im GLA-Gen, was zu einem Mangel an lysosomalem Enzym α-Galaktosidase A führt. Das Enzym ist für den Stoffwechsel von Glycosphingolipiden (z. B. GL-3, lyso-Gb3) erforderlich.

Bislang sind mehr als 900 Mutationen am GLA-Gen identifiziert worden. Infolge einer solchen Mutation wird bei den betroffenen Patienten fehlerhaft gefaltete α-Galaktosidase A gebildet. Diese wird durch das endoplasmatische Retikulum rasch abgebaut, wodurch der Enzymmangel resultiert. Als Folge reichern sich Glykosphingolipide, vor allem Globotriaosylceramid (GL-3), in den Zellen an, was zu sekundären (entzündlichen) Prozessen, letztendlich zum Zelltod und somit zu einer progressiven Schädigung verschiedener Endorgane führen kann.

Typisch für die Erkrankung sind multiple Angiokeratome und der Befall innerer Organe (Nieren, Herz-Kreislaufsystem), der Augen (Cornea verticillata) und des ZNS (TIA, Schlaganfall, epileptische Anfälle, psychotische Episoden und Schmerzzustände).

Einnahme nur an jedem zweiten Tag

Für die Betroffenen gibt es seit 2001 eine Enzymersatztherapie mit Agalsidase alfa i. v. oder Agalsidase beta i. v., die allerdings alle zwei Wochen lebenslang infundiert werden muss. Mit Migalastat (Galafold®) von Amicus Therapeutics steht seit Mai 2016 in Deutschland das erste orale Präparat für die Dauerbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren mit gesicherter Morbus-Fabry-Diagnose (α-Galaktosidase-A-Mangel), die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen, zur Verfügung. Die Patienten nehmen Migalastat an jedem zweiten Tag als Kapsel ein.

Stabilisierung der Nierenfunktion

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Migalastat wurden u. a. in zwei für die Zulassung relevanten kontrollierten Phase-III-Studien, der FACETS- und der ATTRACT-Studie, untersucht.

An der FACETS-Studie nahmen therapienaive Patienten mit Morbus Fabry teil, bei denen zuvor mit einem auf humanen embryonalen Nierenzellen (HEK) basierenden Test nachgewiesen worden war, dass ihre Mutation im GLA-Gen auf eine Behandlung mit Migalastat anspricht. Im Verlauf der Studien wurde ein nach Guter Laborpraxis (GLP) validierter HEK-Test verfügbar. In der Studie erhielten die Patienten randomisiert Migalastat (n = 28) oder Placebo (n = 22). Bei Patienten mit auf Migalastat ansprechender Mutation im GLP-validierten HEK-Test führte die Migalastat-Behandlung (123 mg jeden zweiten Tag) nach bis zu 24 Monaten zu einer signifikant stärkeren Reduktion der GL-3-Einlagerungen pro interstitieller Nierenkapillare im Vergleich zu Placebo (-0,25 versus 0,07; p = 0,008) sowie zur Stabilisierung der Nierenfunktion. Zudem verringerte Migalastat den linksventrikulären Massenindex, insbesondere bei jenen Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie.

Besserung der Linksherzhypertrophie

Ziel der randomisierten, offenen ATTRACT-Studie war es, die Vergleichbarkeit der Wirkungen von Migalastat mit der Enzymersatztherapie (ERT) auf die Nierenfunktion bei Patienten mit ERT-Vorbehandlung nachzuweisen. Die beiden koprimären Endpunkte waren die annualisierten Änderungen der errechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter Verwendung der Formel der Chronic Kidney Disease Collaboration (eGFRCKD-EPI) und der mit Hilfe der Iohexol-Clearance gemessenen GFR (mGFRiohexol) über 18 Monate.

Von den 60 Patienten der Studie wechselten 36 Patienten von der ERT auf Migalastat (123 mg jeden zweiten Tag), 24 Patienten blieben im ERT-Arm. Migalastat und ERT hatten vergleichbare Wirkungen auf die Nierenfunktion. Die koprimären Endpunkte eGFRCKD-Epi und mGFRiohexol erfüllten die Kriterien der Vergleichbarkeit beider Therapien. Ein renales, kardiales oder zerebrovaskuläres Ereignis trat während der 18-monatigen Therapie bei 29 Prozent der Patienten im Migalastat- und bei 44 Prozent der Patienten im ERT-Arm auf (p = 0,36). Bei den Patienten der Migalastat-Gruppe nahm der linksventrikuläre Massenindex signifikant vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung ab (-6,6 g/m2). Die Änderungen waren bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie am stärksten. In der ERT-Gruppe sank der linksventrikuläre Massenindex nicht signifikant um 2,0 g/m2. Die Auswurffraktion blieb in beiden Gruppen stabil.

Die Behandlung mit Migalastat erwies sich als sicher und gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Migalastat-Gruppe waren wie in der ERT-Gruppe Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer. Kein Patient brach die Therapie wegen einer unerwünschten Wirkung ab. (sh)

Das Unternehmen Amicus Therapeutics

Börsennotierter Orphan-Drug-Anbieter

Branche: Die 2002 in Cranbury, New Jersey, gegründete Amicus Therapeutics ist seit 2007 an der Technologiebörse NASDAQ notiert. Das Unternehmen hat sich auf die Entwicklung neuer Medikamente gegen seltene Krankheiten spezialisiert. Mit dem Wirkstoff Migalastat gegen Morbus Fabry hat Amicus seit Juni vorigen Jahres ein erstes Produkt im europäischen Markt. Neben dem Headquarter in den USA unterhält der Orphan-Drug-Anbieter Niederlassungen in Großbritannien, Deutschland, Frankreich, Italien, Spanien und den Niederlanden.

F&E-Ausgaben: Mit 105 Millionen Dollar hat Amicus seine F&E-Ausgaben 2016 noch einmal kräftig aufgestockt. Zum Vergleich: Im Vorjahr wurden rund 77 Millionen Dollar in die Produktentwicklung investiert (weitere Informationen unter http://www.amicusrx.com).

Pipeline: Derzeit weist Amicus sechs Entwicklungsprogramme von der Grundlagenforschung bis zur klinischen Phase III aus. Neben Morbus Fabry heißen die Indikationsgebiete Morbus Pompe und Epidermolysis Bullosa. Morbus Pompe ist ebenfalls eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine stark reduzierte Aktivität oder durch das Fehlen der α-Glucosidase verursacht wird. Hier wird zur Zeit ein neuer Therapieansatz in Phase I/II geprüft. Bei dieser Therapie handelt es sich um eine Kombination aus Enzymersatz- und Chaperontherapie. Epidermolysis Bullosa ist eine genetische Erkrankung, bei der ein intakter Aufbau der Haut nicht möglich ist. Typische Symptome sind Blasenbildung und Läsionen. Die Therapie in Form einer äußeren Anwendung wird momentan in Phase III getestet. In präklinischen Untersuchungen wird das Potenzial einer Proteinersatztherapie zur Behandlung der CDKL5 (Cyclin-dependent kinase-like 5)-Defizienz untersucht. Hierbei handelt es sich um einen Gendefekt auf dem X-Chromosom. Bei Patienten mit diesen Gendefekt ist ein normales Gehirnwachstum nicht möglich. (eb)

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