Hilfe für die Therapiesteuerung?
Biomarker für das Ansprechen auf Checkpointhemmer entdeckt
Ein Biomarker könnte zukünftig ein Indikator sein, wie gut eine Therapie beim Patienten anschlagen wird – das wird zur Zeit in München erforscht.
Veröffentlicht:München. Münchner Forscher sind auf der Spur eines Biomarkers für das Ansprechen auf die Behandlung mit einem Checkpointhemmer. Es handelt sich um einen Rezeptor im Zytosol, der Nukleinsäuren erkennt und hilft, die Interferonproduktion anzukurbeln. Bereits vor zehn Jahren hatten die Wissenschaftler entdeckt, dass der Rezeptor RIG-I (retinoic acid inducible gene I) an der Abwehr von Tumoren durch das Immunsystem beteiligt ist, unter anderem über den immunologisch vermittelten programmierten Zelltod.
Die ursprüngliche Aufgabe des Rezeptors im Zytosol ist, bestimmte Muster viraler DNA zu erkennen und in der Folge die Zellen vor den Viren durch Aktivierung der Synthese von Interferon-alpha und -beta zu schützen. In ihrer aktuellen Forschung untersuchten die Wissenschaftler um den Internisten Privatdozent Dr. Simon Heidegger vom Klinikum rechts der Isar der TU in München, ob RIG-I in der Tumormikroumgebung auch einen Einfluss auf den Effekt einer Checkpointblockade hat, auf die – so die bisherigen Erfahrungen – nicht alle Patienten ansprechen (Sci Immunol 2019, 4(39)eaau8943).
Künstliche Aktivierung des Rezeptors durch RNA-Molekül
Aus den Versuchen mit Mäusen geht hervor, dass die Signalweiterleitung über den Rezeptor erforderlich ist, damit eine Aktivierung des Immunsystems durch die Hemmung des Immuncheckpoints CTLA-4 auf T-Lymphozyten erfolgen kann. Dieser Checkpoint hemmt die Immunaktivität von T-Zellen.
Bei Tieren ohne den RIG-I-Rezeptor gelang es nicht, durch eine Checkpointhemmung mit dem Antikörper Ipilimumab gegen CTLA-4 das Immunsystem gegen einen implantierten Tumor zu aktivieren. Tiere, die RIG-I in den Zellen trugen, sprachen dagegen auf den Antikörper an. Für ihre Versuche nutzten die Wissenschaftler Tiermodelle für Haut-, Pankreas- und Darmkrebs. Tiere, bei denen sich der Rezeptor durch die Substanz 3pRNA aktivieren ließ, sprachen nach Angaben der Forscher besser auf die Checkpointhemmertherapie an als Tiere, bei denen diese Aktivierung nicht möglich war. 3pRNA wird normalerweise im Zytosol als Reaktion auf intrazelluläre Keime synthetisiert.
Klinische Relevanz bei Melanompatienten überprüft
An Gewebeproben von Melanompatienten untersuchten sie außerdem die klinische Relevanz ihrer Beobachtungen, welchen Zusammenhang es also zwischen Aktivität von RIG-I und Ansprechen auf den Checkpointhemmer Ipilimumab gibt. Grundlage dieser Untersuchung waren die Daten von mehr als 450 Proben von Patienten.
Ergebnis: Bei Melanompatienten war eine starke Expression des Gens für RIG-I mit einem verlängerten Gesamtüberleben assoziiert. Zudem entpuppte sich die Rezeptorexpression als unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität (Hazard Ratio: 1,85).
Außerdem war die Wahrscheinlichkeit für eine starke Expression des Rezeptors hoch, wenn Patienten auf eine Therapie mit dem Checkpointhemmer mindestens mit einer Stabilisierung über wenigstens ein halbes Jahr ansprachen, wie Heidegger und seine Kollegen berichten.
Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, wiesen nur eine geringe Expression des Rezeptorgens auf. Wie es in einer Mitteilung der Forschergruppe heißt, konnten sie bei 20 getesteten Patienten mit aktivem RIG-I nachweisen, „dass Therapien mit Checkpointinhibitoren bei diesen besser anschlugen“. „Wir hoffen, dass wir RIG-I vielleicht auch als Marker einsetzen können, um vorauszusagen, wie gut ein Patient auf eine Therapie ansprechen wird. Das erspart unnötige Behandlungen“, wird Heidegger zitiert. Darüber hinaus wollen die Wissenschaftler in weiteren Mausmodellen Wirkstoffe testen, die den RIG-I-Signalweg aktivieren und den Einfluss bei zusätzlicher Applikation von Checkpointhemmern untersuchen.
